Opis projektu
Regulacja metabolizmu bakterii z rodzaju Streptomyces przynosi nowe możliwości w zakresie opracowywania leków
Bakterie z rodzaju Streptomyces znane są ze swojej zdolności do produkcji związków naturalnych i terapeutycznych. Adnotacja genomu Streptomyces wykazała obecność ukrytych szlaków metabolitów wtórnych, których standardowe programy do badań przesiewowych nie były w stanie wykryć. Skupieni wokół finansowanego przez UE projektu StrepCryptPath naukowcy rozpoznali zmutowany szczep Streptomyces coelicolor, który pozbawiony jest metabolizmu wtórnego i specyficznego regulatora różnicowania. Organizmy te mogą produkować metabolity wtórne podczas całego cyklu rozwojowego, w tym także związki kodowane przez kilka ukrytych szlaków. W związku z tym badacze opracowują strategie inaktywacji konserwatywnego regulatora u bakterii z rodzaju Streptomyces w celu aktywacji ich wtórnego metabolizmu. Jeśli metoda ta okaże się skuteczna, może zrewolucjonizować badania nad nowymi metabolitami wtórnymi.
Cel
The aim of the StrepCrypPath is to test the industrial potential of a new approach to enhance Streptomyces secondary metabolism, discovered in our ERC-StG Strp-differentiation (280304) project. We discovered a pleiotropic regulator of differentiation and secondary metabolism in the S. coelicolor model strain. The S. coelicolor strain lacking this regulator is the first Streptomyces reported to produce secondary metabolites during its whole developmental cycle, including germination, the exponential growth phase and the stationary stage. S. coelicolor encodes 30 secondary metabolites, but only two are produced in high amounts under the culture conditions used in our lab. The expression of 15 secondary metabolite clusters (50% of the total), including 6 predicted to participate in secondary metabolite biosynthesis never observed in the lab (cryptic pathways), is activated/enhanced, in our mutant.
The gene encoding this new regulator is highly conserved in Streptomyces. We will explore if the inactivation of the orthologues of this regulatory gene in industrial streptomycetes causes the same phenotype observed in S. coelicolor: secondary metabolism and cryptic pathway activation. We will create integrative conjugative plasmids harbouring antisense mRNAs to inactivate this gene. We do not expect that this method will enhance and/or activate all secondary metabolite clusters. However, if as it happens in S. coelicolor, we can activate/enhance 50% of the secondary metabolite pathways, including several cryptic pathways, in any streptomycete, we can revolutionise the screening for new secondary metabolites from streptomycetes.
Słowa kluczowe
Program(-y)
System finansowania
ERC-POC - Proof of Concept GrantInstytucja przyjmująca
33003 OVIEDO
Hiszpania