Description du projet
La régulation du métabolisme des streptomyces ouvre de nouvelles voies dans la découverte des médicaments
Le genre bactérien des streptomyces est connu pour leur capacité à produire des composés thérapeutiques naturels. L’annotation génomique des streptomyces a indiqué la présence de voies chiffrées de métabolites secondaires, non exprimées dans les programmes de criblage traditionnels. Les scientifiques du projet StrepCryptPath, financé par l’UE, ont identifié une souche mutante de Streptomyces coelicolor dépourvue d’un régulateur spécifique de différenciation et d’un métabolisme secondaire. Cette souche est capable de produire des métabolites secondaires tout au long de son cycle de développement, notamment des composés codés par plusieurs voies chiffrées. Par conséquent, les chercheurs élaborent des stratégies pour inactiver le régulateur conservé chez les streptomyces comme approche pour activer leur métabolisme secondaire. En cas de réussite, cette approche pourrait révolutionner la découverte de nouveaux métabolites secondaires.
Objectif
The aim of the StrepCrypPath is to test the industrial potential of a new approach to enhance Streptomyces secondary metabolism, discovered in our ERC-StG Strp-differentiation (280304) project. We discovered a pleiotropic regulator of differentiation and secondary metabolism in the S. coelicolor model strain. The S. coelicolor strain lacking this regulator is the first Streptomyces reported to produce secondary metabolites during its whole developmental cycle, including germination, the exponential growth phase and the stationary stage. S. coelicolor encodes 30 secondary metabolites, but only two are produced in high amounts under the culture conditions used in our lab. The expression of 15 secondary metabolite clusters (50% of the total), including 6 predicted to participate in secondary metabolite biosynthesis never observed in the lab (cryptic pathways), is activated/enhanced, in our mutant.
The gene encoding this new regulator is highly conserved in Streptomyces. We will explore if the inactivation of the orthologues of this regulatory gene in industrial streptomycetes causes the same phenotype observed in S. coelicolor: secondary metabolism and cryptic pathway activation. We will create integrative conjugative plasmids harbouring antisense mRNAs to inactivate this gene. We do not expect that this method will enhance and/or activate all secondary metabolite clusters. However, if as it happens in S. coelicolor, we can activate/enhance 50% of the secondary metabolite pathways, including several cryptic pathways, in any streptomycete, we can revolutionise the screening for new secondary metabolites from streptomycetes.
Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-PoC
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ERC-POC - Proof of Concept GrantInstitution d’accueil
33003 OVIEDO
Espagne