Description du projet
Les mécanismes moléculaires du maintien de la stabilité du centromère humain
La division cellulaire dépend des centromères, qui relient les chromosomes au fuseau pour séparer les chromatides-sœurs dans la mitose. Les centromères humains sont constitués de grands réseaux d’ADN répétitif et sont souvent des sites de réarrangement dans le cancer. Les mécanismes moléculaires qui maintiennent la stabilité de l’ADN répétitif sont mal compris. Le projet Centromere Stability, financé par l’UE, identifiera le réseau de maintien des centromères humains et étudiera les mécanismes de stabilité des répétitions. Il étudiera également les conséquences du dysfonctionnement des centromères, notamment les modifications de la taille du réseau, la ploïdie cellulaire et la dynamique de prolifération. La recherche proposée créera un cadre conceptuel permettant d’expliquer la fragilité de l’ADN répétitif des centromères et les conséquences sur la physiologie cellulaire et les maladies.
Objectif
Cell division relies on centromeres, which connect chromosomes to the spindle for separating sister chromatids in mitosis. Human centromeres are composed of large arrays of repetitive DNA, which are often sites of aberrant rearrangements in cancer. While centromere defects can cause chromosomal instability, the molecular mechanisms that maintain their repetitive DNA stable are poorly understood. During the fellowship, I aim to investigate how human centromere stability is maintained and the consequences of centromere dysfunction in driving cancer and aging. To circumvent impeding technical barriers due to incomplete centromere sequence annotation, I have ideated the use of Chromosome Orientation Fluorescence In Situ Hybridization at human centromeres (Cen-CO-FISH; Giunta, 2018). Using this innovative technique, I revealed that CENP-A and CCAN (constitutive centromere-associated network) proteins prevent centromere instability, and this functionality is compromised in cancer cell lines and in primary cells undergoing senescence (Giunta & Funabiki, 2017); my data show that CENP-A may play a new role during centromere replication, preventing DNA damage, repeats shortening, and subsequent aneuploidy. I will use the Auxin-Inducible Degron (AID) system and CRISPR-Cas genome editing with high-throughput imaging of Cen-CO-FISH to identify the human centromere maintenance network and investigate the mechanisms of repeats stability. I will also examine the consequences of centromeres dysfunction, including changes in the size of the array, cell ploidy and proliferation dynamics, using a variety of validated and novel methods, including Cen-qRT-PCR, qFISH and cytogenetic assays. Altogether, the proposed research will unveil a novel conceptual framework to explain the fragility of repetitive centromere DNA and its consequences on cell physiology and disease. This work will lay the foundation for my future independent research on centromere instability in age-associated cancers.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2018
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
00185 Roma
Italie