Projektbeschreibung
Molekulare Mechanismen bei der Erhaltung menschlicher Zentromerstabilität
Die Zellteilung hängt von den Zentromeren ab, welche die Chromosomen mit der Spindel verbinden, um die Schwesterchromatiden in der Mitose zu trennen. Menschliche Zentromere bestehen aus großen Arrays repetitiver DNA und sind häufig Orte von Umlagerungen bei Krebs. Die molekularen Mechanismen, welche die Stabilität der repetitiven DNA aufrechterhalten, sind noch kaum erforscht. Das EU-finanzierte Projekt Centromere Stability wird das menschliche Zentromer-Wartungsnetzwerk identifizieren und die Mechanismen der Stabilität der Wiederholungen untersuchen. Das Projekt wird auch die Folgen einer Zentromer-Dysfunktion untersuchen, einschließlich Veränderungen in der Größe des Arrays, der Zell-Ploidie sowie der Proliferationsdynamik. Der vorgeschlagene Forschungsplan wird einen konzeptionellen Rahmen schaffen, um die Fragilität der repetitiven Zentromer-DNA sowie die Konsequenzen für Zellphysiologie und Krankheit zu erklären.
Ziel
Cell division relies on centromeres, which connect chromosomes to the spindle for separating sister chromatids in mitosis. Human centromeres are composed of large arrays of repetitive DNA, which are often sites of aberrant rearrangements in cancer. While centromere defects can cause chromosomal instability, the molecular mechanisms that maintain their repetitive DNA stable are poorly understood. During the fellowship, I aim to investigate how human centromere stability is maintained and the consequences of centromere dysfunction in driving cancer and aging. To circumvent impeding technical barriers due to incomplete centromere sequence annotation, I have ideated the use of Chromosome Orientation Fluorescence In Situ Hybridization at human centromeres (Cen-CO-FISH; Giunta, 2018). Using this innovative technique, I revealed that CENP-A and CCAN (constitutive centromere-associated network) proteins prevent centromere instability, and this functionality is compromised in cancer cell lines and in primary cells undergoing senescence (Giunta & Funabiki, 2017); my data show that CENP-A may play a new role during centromere replication, preventing DNA damage, repeats shortening, and subsequent aneuploidy. I will use the Auxin-Inducible Degron (AID) system and CRISPR-Cas genome editing with high-throughput imaging of Cen-CO-FISH to identify the human centromere maintenance network and investigate the mechanisms of repeats stability. I will also examine the consequences of centromeres dysfunction, including changes in the size of the array, cell ploidy and proliferation dynamics, using a variety of validated and novel methods, including Cen-qRT-PCR, qFISH and cytogenetic assays. Altogether, the proposed research will unveil a novel conceptual framework to explain the fragility of repetitive centromere DNA and its consequences on cell physiology and disease. This work will lay the foundation for my future independent research on centromere instability in age-associated cancers.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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