Projektbeschreibung
Ein In-vitro-Zellmodell von Herzrhythmusstörungen
Seit Kurzem weiß man, dass menschliche induzierte pluripotente Stammzellen als In-vitro-Modelle für die Erforschung von Gewebepathophysiologien geeignet sind. Ein Forschungsteam im EU-finanzierten Projekt SiGNATURE wird diese Stammzellen nutzen, um Herzmuskelzellen zu züchten und Herzrhythmusstörungen zu untersuchen. Denn diese Erkrankungen nehmen unter europäischen Bürgerinnen und Bürgern immer mehr zu. In einem einzigartigen dreidimensionalen Kultursystem sollen die Herzmuskelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen heranreifen, damit die Forschenden sie auf genetischer und funktionaler Ebene untersuchen können. Dabei konzentrieren sie sich auf zwei genetisch veranlagte Herzerkrankungen. Die aus Stammzellen gezüchteten Herzmuskelzellen werden die Modellierung von zellautonomen Herzerkrankungen voranbringen und den Weg für personalisierte Wirkstoffentwicklungsstrategien in vitro frei machen.
Ziel
The incidence of cardiac arrhythmias in Europe is increasing because of aging and unexpected side effects of drugs, such as chemotherapeutics. To understand mechanisms underlying these conditions requires reliable preferably human models. Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are presently good candidates since they share the genome of the individual from whom they are derived and can thus recapitulate genetic, ethnic and gender contributions to the cardiac disease phenotypes. However, their immature state and high inter- and intra-line variability is limiting their value as preclinical models.
In the proposed project, I will address these issues through an interdisciplinary approach combining a unique 3D culture maturation system developed in my host lab with my expertise in electrophysiology. I will characterize gene expression and electrical properties of single cardiomyocytes simultaneously with view to directly correlating genes with function and identify molecular markers associated with the functionally mature cardiac phenotype. Two genetic cardiac diseases (one caused by an imprinted gene, the other by a postnatally expressed splice variant) for which the host already has hiPSC lines, will be used as proof of concept that hiPSC-CM maturation in this system is sufficient (i) to reveal disease phenotypes not evident in conventional culture and (ii) to identify molecular markers suitable for selecting mature hiPSC-CMs for drug testing.
Overall, this project will provide the first functionally-relevant gene signature of (mature) hiPSC-CMs, and thus be an important advance in modelling all cardiomyocyte autonomous cardiac diseases more precisely for (personalized) drug screening. The outcome will be available to academic and private researchers to enhance rates of drug discovery and safety, and promote hiPSC-CMs as validated adult cardiac models to replace, at least in part, the use of animal models.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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