Descrizione del progetto
Un modello cellulare in vitro per le aritmie cardiache
Le cellule staminali pluripotenti indotte umane sono emerse recentemente come buoni modelli in vitro per studiare la fisiopatologia dei tessuti. Gli scienziati del progetto SiGNATURE, finanziato dall’UE, impiegheranno tali cellule per sviluppare cardiomiociti e studiare le aritmie cardiache, un gruppo di condizioni patologiche la cui incidenza sta aumentando tra i cittadini europei. Utilizzando un sistema di coltura 3D unico, i ricercatori matureranno i cardiomiociti derivati dalle cellule staminali pluripotenti indotte per poi studiarli a livello genetico e funzionale. Il lavoro si concentrerà su due malattie cardiache associate ai geni. I cardiomiociti derivati da questa tipologia di cellule faranno progredire la modellizzazione delle malattie cardiache ad autonomia cellulare e apriranno la strada a strategie personalizzate di screening dei farmaci in vitro.
Obiettivo
The incidence of cardiac arrhythmias in Europe is increasing because of aging and unexpected side effects of drugs, such as chemotherapeutics. To understand mechanisms underlying these conditions requires reliable preferably human models. Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are presently good candidates since they share the genome of the individual from whom they are derived and can thus recapitulate genetic, ethnic and gender contributions to the cardiac disease phenotypes. However, their immature state and high inter- and intra-line variability is limiting their value as preclinical models.
In the proposed project, I will address these issues through an interdisciplinary approach combining a unique 3D culture maturation system developed in my host lab with my expertise in electrophysiology. I will characterize gene expression and electrical properties of single cardiomyocytes simultaneously with view to directly correlating genes with function and identify molecular markers associated with the functionally mature cardiac phenotype. Two genetic cardiac diseases (one caused by an imprinted gene, the other by a postnatally expressed splice variant) for which the host already has hiPSC lines, will be used as proof of concept that hiPSC-CM maturation in this system is sufficient (i) to reveal disease phenotypes not evident in conventional culture and (ii) to identify molecular markers suitable for selecting mature hiPSC-CMs for drug testing.
Overall, this project will provide the first functionally-relevant gene signature of (mature) hiPSC-CMs, and thus be an important advance in modelling all cardiomyocyte autonomous cardiac diseases more precisely for (personalized) drug screening. The outcome will be available to academic and private researchers to enhance rates of drug discovery and safety, and promote hiPSC-CMs as validated adult cardiac models to replace, at least in part, the use of animal models.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF-EF-ST -Coordinatore
2333 ZA Leiden
Paesi Bassi