Description du projet
Aperçu de la capacité des cellules cancéreuses à se diviser dans des microenvironnements complexes
Les cellules des mammifères doivent s’arrondir pour se diviser, créant ainsi l’espace nécessaire pour développer un fuseau mitotique pour la ségrégation symétrique des chromosomes. Si l’arrondissement mitotique est entravé par un confinement physique ou un dysfonctionnement dans le remodelage de l’adhésion, la mort de la cellule mitotique peut s’ensuivre. Le projet IEOCCD, financé par l’UE, entend identifier les mécanismes qui permettent aux cellules épithéliales cancéreuses de se diviser dans un environnement physique complexe. Les cellules épithéliales activées par Ras sont capables de mieux s’arrondir par rapport aux cellules normales, suggérant que la signalisation Ras-ERK joue un rôle dans l’arrondissement mitotique des cellules cancéreuses. Le projet étudiera un lien entre la signalisation Ras-ERK et la progression mitotique, liant l’oncogenèse à la capacité des cellules cancéreuses à se diviser dans différents environnements.
Objectif
Mammalian cells must round up to divide by remodeling their adhesions and their cytoskeleton to form a stiff actin cortex. Mitotic rounding provides the space necessary to develop a mitotic spindle to undergo symmetric chromosomal segregation. If mitotic rounding is impeded by physical confinement or preventing adhesion remodeling, defects in spindle assembly and chromosomal missegregation can lead to mitotic cell death. In cancer, the cells must divide in a challenging environment which can alter the way cells divide. Preliminary data show Ras- activated epithelial cells are able to round better compared to normal cells. This adaptation could protect the dividing cell from the physical environment and allow epithelial cancer cells to divide in the confines of the tumor and distant metastatic sites. Here, we aim to identify mechanisms that allow epithelial cancer cells to divide differently from that of normal epithelial cells. Potentially, this mechanism could be a powerful target if we are able to prevent cancer cell division without interfering with normal cell division. Preliminary data suggest Ras-ERK signalling could play a role in mitotic rounding of cancer cells. In this proposal, I will 1) investigate ERK signalling dynamics during mitotic progression, how it regulates mitotic rounding and effects on the following cell cycle 2) investigate how Ras-ERK signalling and the mechanism of cell division are affected by environment using microfabricated tools and 3) initiate oncogenic activation by over-expressing receptor tyrosine kinases commonly found over-expressed in cancer or constitutive activation of Ras/Raf and measure changes in Ras-ERK signalling and cell mechanics. By establishing a link between Ras-ERK signalling and mitotic progression, I will determine how oncogenesis affects Ras-ERK signalling dynamics and cell division to allow cancer cells to divide in a wide range of environments.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinateur
WC1E 6BT London
Royaume-Uni