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Uncovering the role of the iRhom2-ADAM17 interaction in inflammatory signalling

Descrizione del progetto

Individuare nuovi bersagli per modulare la segnalazione infiammatoria

La manipolazione del processo infiammatorio è una strategia di trattamento auspicabile, con applicazioni in numerose malattie. Gli scienziati del progetto iRhomADAM, finanziato dall’UE, propongono di bersagliare l’enzima ADAM 17 (A Disintegrin And Metalloprotease 17, ovvero una disintegrina e metalloproteasi 17), noto per scindere e rilasciare la principale citochina infiammatoria, la TNF-alfa. Il progetto si concentrerà sull’interazione tra ADAM17 e iRhom2, una proteina che, secondo quanto scoperto, regola il trasporto, la maturazione e la stabilità di questo enzima. Gli indizi strutturali sull’interazione tra queste due proteine contribuiranno alla progettazione di inibitori e alla loro sperimentazione nei macrofagi. Nel complesso, il progetto iRhomADAM dispone delle potenzialità per individuare nuovi bersagli di segnalazione infiammatoria.

Obiettivo

The primary inflammatory cytokine, TNFalpha, is a transmembrane protein that requires cleavage by the metalloprotease ADAM17 for its release. Aberrant release of TNFalpha is a hallmark of cancer, chronic inflammation and autoimmune syndromes. The rising prevalence of these widespread diseases necessitates new approaches to manipulate inflammatory signalling, which is the overarching goal of this proposal. Recent studies demonstrate that iRhoms regulate trafficking, maturation and stability of ADAM17. Without iRhoms, TNFalpha shedding is abolished. The aim of this research is to dissect the transmembrane interaction between iRhom2 and ADAM17, which will support the required information to design the first iRhom inhibitor. Using FRET spectroscopy and ADAM17 activity assays, I will first search for essential residues at the transmembrane interface between iRhom2 and ADAM17. Next, I will use rationally designed helical peptides to competitively inhibit the transmembrane interaction. Last, I will test the effect of any inhibitors I develop in an in-vivo human macrophage model and use it to study the significance of this interaction. This study will provide an important mechanistic understanding of iRhom biology, with an emphasis on their mode of specific transmembrane recognition. Moreover, by developing the first specific iRhom2-ADAM17 complex inhibitor, I will establish iRhom2 and ADAM17 as therapeutically relevant targets to manipulate inflammation.

Coordinatore

THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF OXFORD
Contribution nette de l'UE
€ 212 933,76
Indirizzo
WELLINGTON SQUARE UNIVERSITY OFFICES
OX1 2JD Oxford
Regno Unito

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Regione
South East (England) Berkshire, Buckinghamshire and Oxfordshire Oxfordshire
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
€ 212 933,76