Description du projet
Sur la piste des variations non codantes du génome liées à la schizophrénie
La façon dont notre ADN façonne notre identité physique, émotionnelle et cognitive est bien plus complexe que les protéines codées par nos gènes. Environ un pour cent seulement de notre ADN est constitué de gènes codant pour des protéines. Le reste est constitué de régions dites non codantes, dont beaucoup affectent l’expression des gènes. Pour compliquer encore les choses, de nombreux processus pathologiques impliquent plus d’une mutation. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet JS_SCZ étudie le développement de la schizophrénie en utilisant des organoïdes corticaux comme système expérimental. L’hypothèse est que le phénotype de la schizophrénie qui émerge à la fin de l’adolescence est une manifestation de défauts de neurogenèse et de maturation neuronale liés à des variants non codants.
Objectif
What makes us susceptible to a genetic disease is a central question in human genetics. Although, coding mutations have revealed the mechanisms of many genetic diseases, the same approach is not adequate to unravel the etiology of complex diseases such as schizophrenia (SCZ). Genome wide association studies revealed that the majority of SCZ-associated polymorphisms map to the non-coding regions and possibly alter gene expression. However, the functional consequence of these polymorphisms on gene regulation remains largely unknown. Although the onset of SCZ symptoms occurs in late adolescence, SCZ patients show differential expression of neurodevelopmental genes and defects in neuronal maturation. Therefore, it is postulated that the SCZ phenotype is a late manifestation of defects in neurogenesis and neuronal maturation. Based on the neurodevelopmental model of SCZ, I hypothesize that these SCZ-associated non-coding variants disrupt the function of enhancers active during neurogenesis/ neuronal maturation. Therefore, using cortical organoids as an experimental system, I plan to investigate 1) Which SCZ-associated non-coding polymorphisms are located in neurodevelopmentally active enhancers. 2) Whether and how these non-coding variants affect enhancer function. To this end, I will perform massively parallel reporter assay to inspect the enhancer activity of both control and mutant sequences of SCZ-linked cis regulatory elements in the neural progenitors and neurons of the developing cortical organoids. This assay will reveal any effect of non-coding variants on the level, cell type or developmental stage of reporter transcription. This effect can be then verified by analyzing the expression of associated genes to reveal how common, low disease-risk alleles contribute to SCZ-susceptibility. Furthermore, this novel combination of organoids and functional genomics will pave the way for investigation of non-coding variation for diverse human diseases and traits.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquepsychiatrieschizophrénie
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalegénétique médicale
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquegénome
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2018
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1030 Wien
Autriche