Descrizione del progetto
Fosforilazione dell’integrina: un nuovo biomarcatore del cancro?
Le integrine sono un’ampia famiglia di proteine che permettono al citoscheletro cellulare di aderire alla matrice extracellulare, fungendo da punto di adesione nonché da trasduttore di segnale. Di frequente, nei casi di cancro si osserva un’alterazione nell’espressione delle integrine e tali proteine sembrano supportare la crescita, la migrazione e l’invasione oncogeniche. Il progetto INTEGRIN REGULATION, finanziato dall’UE, è interessato a delineare l’attivazione dell’integrina beta 1 nel cancro al seno. I ricercatori, inizialmente, vaglieranno le molecole di integrina beta 1 fosforilata e, in una seconda fase, gli enzimi responsabili di tale attivazione. Oltre a fornire informazioni sui partner che interagiscono con integrina beta 1, i risultati del progetto sveleranno nuovi approfondimenti meccanicistici sulla patogenesi del cancro.
Obiettivo
Integrins are key signalling molecules that mediate the complex relationship between cancer cells and their associated ECM; as such they have been implicated in every step of cancer progression. Their cytoplasmic domains are essential hubs for protein-protein interactions, where phosphorylation of key sites modulates integrin activity and oncogenic signalling. However, the regulators of integrin phosphorylation remain elusive. The proposed work will address the role of integrin beta1 in breast cancer epithelial and stromal cells, where increased expression and/or activity are correlated with poorer survival. To this end, the fellow has developed a Förster resonance energy transfer (FRET) biosensor for integrin beta1 phosphorylation, which will be applied in a kinome-/phosphatome-wide screen for regulatory kinases and/or phosphatases. This screening will be completmented with global mass spectrometry to identify phosphorylation-sensitive interactions with the integrin beta1 cytoplasmic domain. Out of these screens, the fellow will validate the identified kinases and/or phosphatases using three-dimensional functional assays, as well as standard biochemical approaches, in conjunction with live super-resolution imaging to pinpoint the subcellular localization of the interacting complex. The clinical relevance of the identified kinases and/or phosphatases will then be evaluated with immunohistochemistry staining of large breast cancer cohorts, along with functional validation using patient material from clinical collaborators. These aspects will provide an essential link from the mechanistic insights to improving patient outcomes from this work.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Finlandia