Projektbeschreibung
Mechanismen, die Hemmung behindern, für besseren Behandlungserfolg bei Krebs
In Folge zahlreicher interner und umweltbedingter Faktoren treten stets und ständig DNS-Schäden auf. Werden sie nicht repariert, führt dies zu Mutationen innerhalb des genomischen Materials, welche das Überleben der Zellen oder Organismen beeinträchtigen. PARP1 ist ein für die Einleitung der DNS-Reparatur unerlässliches Enzym. Es wird außerdem bei vielen Krebsarten (einschließlich Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs) überexprimiert, womit es den Krebszellen wahrscheinlich dabei hilft, Chemo- und Strahlentherapie zu überleben. Deshalb sind PARP1-Inhibitoren im Kampf gegen den Krebs interessant. PARP1-Inhibitoren unterdrücken nachweislich Tumorwachstum und Metastasierung, aber die Entwicklung von Resistenzen ihnen gegenüber hemmt die Wirksamkeit. Das EU-finanzierte Projekt PARPinhibit plant die Identifizierung von die PARP1-Aktivität modulierenden Proteinen und die Erforschung ihrer Rolle in Bezug auf die Resistenz gegenüber PARP1-Inhibitoren. Ziel ist die Verringerung von Resistenzen und die Verbesserung der Behandlungsergebnisse.
Ziel
Inhibition of PARP1 in cancer therapy is a recently adopted strategy to treat cancers where DNA repair is defective, such as breast and ovarian cancer caused by mutations in BRCA1 or BRCA2. In addition, PARP1 inhibitors (PARPi) can be useful even in the absence of BRCA mutations, likely due to pathogenic variants or epigenetic inactivation of other DNA repair related genes. However, development of resistance to PARPi is a significant challenge.
To address this challenge, I propose to identify proteins that modulate PARP1 activity that could be used as additional therapeutic targets. The strength of this project is based on a systems biology overall strategy exploiting multiple independent datasets to identify candidates protein interactors, followed by a rigorous biochemical and genetic approach to characterize this interaction.
Analysis of identified proteins and their role in PARPi resistance will be achieved at three main levels: a) in-silico and molecular studies of the interaction; b) influence on PARP1 activity and role in PARPi resistance after CRISPR-cas9 editing; c) expression levels in breast and ovarian cancer tissues.
Results from this project will illuminate mechanisms of PARPi resistance and generate potential targets for therapy in breast and ovarian cancer. These results will contribute to the reduction in mortality due to breast and ovarian cancer and they will give an answer to this world-wide diffuse challenge.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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