Descrizione del progetto
Le informazioni relative ai meccanismi che inibiscono l’inibizione potrebbero rafforzare i risultati del trattamento del carcinoma
Danni al DNA si verificano continuamente come risultato di numerosi fattori interni e ambientali. Se non riparati, essi possono dar luogo a mutazioni all’interno del materiale genomico, condizionando le cellule o la sopravvivenza dell’organismo. PARP1 è un enzima essenziale per iniziare la riparazione del DNA. Esso è inoltre sovraespresso in molti tumori (tra cui carcinoma mammario, ovarico e polmonare), dove probabilmente contribuisce alla sopravvivenza delle cellule tumorali a chemioterapia e radioterapia. Ciò rende gli inibitori di PARP1 (PARPi) interessanti nella battaglia contro il cancro. È stato dimostrato come i PARPi sopprimano la crescita e le metastasi tumorali, ma lo sviluppo di resistenza ad essi ne inibisce l’efficacia. Il progetto PARPinhibit, finanziato dall’UE, pianifica di identificare le proteine che modulano l’attività di PARP1 e il loro ruolo nella resistenza agli inibitori di PARP1, con l’obiettivo di ridurre la resistenza e migliorare i risultati.
Obiettivo
Inhibition of PARP1 in cancer therapy is a recently adopted strategy to treat cancers where DNA repair is defective, such as breast and ovarian cancer caused by mutations in BRCA1 or BRCA2. In addition, PARP1 inhibitors (PARPi) can be useful even in the absence of BRCA mutations, likely due to pathogenic variants or epigenetic inactivation of other DNA repair related genes. However, development of resistance to PARPi is a significant challenge.
To address this challenge, I propose to identify proteins that modulate PARP1 activity that could be used as additional therapeutic targets. The strength of this project is based on a systems biology overall strategy exploiting multiple independent datasets to identify candidates protein interactors, followed by a rigorous biochemical and genetic approach to characterize this interaction.
Analysis of identified proteins and their role in PARPi resistance will be achieved at three main levels: a) in-silico and molecular studies of the interaction; b) influence on PARP1 activity and role in PARPi resistance after CRISPR-cas9 editing; c) expression levels in breast and ovarian cancer tissues.
Results from this project will illuminate mechanisms of PARPi resistance and generate potential targets for therapy in breast and ovarian cancer. These results will contribute to the reduction in mortality due to breast and ovarian cancer and they will give an answer to this world-wide diffuse challenge.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
00185 Roma
Italia