Projektbeschreibung
Gentherapie ex vivo bei GM1-Gangliosidose
Die GM1-Gangliosidose ist eine Erbkrankheit, die von Mutationen im Gen GLB1 verursacht wird. Dort wird das Enzym β-Galactosidase kodiert, das in Lysosomen vorkommt und für die Hydrolyse verantwortlich ist. Bei dieser Erkrankung sammeln sich nicht abgebaute Stoffwechselprodukte in den Lysosomen, was Zellschäden hervorruft und damit hauptsächlich das zentrale Nervensystem befällt. Das EU-finanzierte Projekt GT-GM1 will eine Gentherapie entwickeln, mit der sich das Gen GLB1 allein oder im Verbund mit einem neuroprotektiven Faktor nutzen lässt. Das wissenschaftliche Team wird ein Mausmodell der Erkrankung sowie lentivirale Vektoren nutzen, um das Gen ex vivo in blutbildende Stamm- bzw. Vorläuferzellen einzubringen. Die genetisch veränderten Zellen werden dann wieder intravenös und in die Hirnkammern der Tiere injiziert, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
Ziel
"GM-gangliosidosis (OMIM #230500) is a rare, autosomal recessive, neurodegenerative Lysosomal Storage Disorder. It is caused by mutations in the GLB1 gene, encoding the lysosomal hydrolase β-galactosidase. Infantile GM1-gangliosidosis is characterized by neurodevelopmental delay, hypotonia, dysphagia, seizures and death by 3 years of life. Due to the rapid progression and severe nature of this disease, which involves storage of undegraded metabolites and secondary mechanisms of cell damage, correction requires a rapid and robust enzyme delivery to the whole central nervous system (CNS), possibly associated to reduction of local inflammation. Here we propose an ex vivo gene therapy (GT) strategy aimed at preventing or ameliorating the symptoms of the disease in the murine model. Multiple copies of GLB1, alone or in association with a neuroprotective factor, will be delivered ex vivo to hematopoietic stem/progenitor cells by lentiviral gene transfer to determine a sustained and robust expression of the therapeutic enzyme in the CNS of transplanted mice. Genetically modified HSPCs will be administered by a novel approach combining the conventional intravenous route with direct administration into the brain lateral ventricles, to anticipate the myeloid reconstitution in the brain and possibly the therapeutic effect. Our working hypothesis is that this optimized GT strategy could successfully control disease manifestations in the animal model. Moreover, a deep genome-wide genomics analysis will be performed on individual brain cells to elucidate the molecular mechanisms at the basis of the disease and mediating the therapeutic effect. The study will generate a proof of concept for a future clinical development of an efficacious ex vivo GT for infantile GM1-gangliosidosis and will inspire the development of therapies for other LSDs.
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