Projektbeschreibung
Bemühungen zur Wirkstoffentwicklung für pulmonale Hypertonie
Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die mit Bluthochdruck in den lungenversorgenden Gefäßen in Zusammenhang steht. Die meisten bisherigen Arzneimittel sind auf die damit einhergehende Vasokonstriktion ausgerichtet, d. h. eine Verengung bzw. ein Verschluss in den kleinen Arterien in der Lunge. Jüngste wissenschaftliche Belege deuten darauf hin, dass PAH-Betroffene von Inhibitoren gegen Rho-assoziierte Proteinkinasen (ROCK) profitieren könnten, welche auf die vaskuläre Remodellierung und Entzündungen in den Lungen abzielen. Das EU-finanzierte Projekt MS4Drug verfolgt das Ziel, die Konformationsänderungen in ROCK, die durch solche Inhibitoren induziert werden, in vitro sowie in der zellulären Umgebung zu charakterisieren. Neben der Untersuchung der molekularen Mechanismen, die ROCK-Signalwegen zugrunde liegen, streben die Forschenden außerdem an, verbesserte Wirkstoffe für pulmonal-arterielle Hypertonie zu entwickeln.
Ziel
Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a life-threatening condition; even if treated, patients only have a 5-year survival rate of less than 60%. For the treatment of PAH, Chiesi Pharmaceuticals develops Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase (ROCK) inhibitors.
The aim of this project is to elucidate conformational changes in ROCK in vitro as well as in the cellular environment that are induced by anti-PAH drug candidates, which are currently being tested in preclinical trials at Chiesi Pharmaceuticals. The ROCK interactome will be mapped to gain detailed insights into the molecular mechanisms underlying the signaling pathways of ROCK. We will decipher the effect of anti-PAH drug candidates on the ROCK interactome and elucidate drug-induced conformational changes in ROCK. Identifying novel pharmacological targets modulating specific ROCK/protein interactions will eventually lead to novel drugs for an improved treatment of PAH.
This project will integrate, for the first time, in cell cross-lining mass spectrometry (XLMS), in conjunction with hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS), in the drug discovery pipeline of a pharma company. It will be the first application of the XLMS approach in the field of structural biology in Italy. The conformations and interactions of ROCK, derived by in cell XLMS, will allow a systematic validation of in vitro biochemical studies. This project aims to advance the in cell XLMS approach into a routine method for drug discovery on the system-wide level that complements HDX-MS studies using isolated proteins. Novel cross-linking reagent will be developed to bring the XLMS approach to a new level of time-resolved protein interaction studies. As such, the integrated approach described herein opens unmatched and novel perspectives for biotechnological and pharmaceutical companies.
The outcome of this project is expected to have a large impact on structural biology and drug discovery in general.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Italien