Descripción del proyecto
Las bacterias buenas y malas de nuestros intestinos pueden ayudarnos a comprender mejor los mecanismos inmunitarios
Las células dendríticas y sus receptores de reconocimiento de patógenos (RRP) son los primeros en una larga lista de guerreros inmunitarios. Los RRP innatos perciben una infección o patógeno e inducen una cascada de señalización intracelular en la que participa una familia de quinasas (enzimas que catalizan la incorporación de grupos de fosfatos a otras moléculas). También permiten a las células dendríticas saber presentar los antígenos a los linfocitos T, activando la ruta inmunológica adaptativa. Sin embargo, el papel real de las quinasas en la biología de las células dendríticas sigue sin estar claro. El proyecto PI3K-in-tolerance, financiado con fondos europeos, está buscando la conexión en un modelo murino con colitis. Los resultados podrían ayudar a comprender cómo nuestro intestino ignora las bacterias saludables mientras que ataca a los patógenos, y qué ocurre cuando estos sistemas flaquean.
Objetivo
PI3Ks controls important biological processes immunity controlling vesicular trafficking and cell signaling events triggered by pathogen recognition receptors (PRRs). The engagement of PRRs leading to DC antigen processing and presentation (APP) is essential for the bridge between innate and adaptive immunity. Thus, DCs are crucial for resistance against pathogens, while concurrently maintaining tolerance to the commensal microbiota and environmental antigens. Crohn’s disease (CD)-like pathology has been documented in patients with chronic granulomatous disease (CGD), originating from mutations in genes encoding NADPH oxidase (NOX2) subunits or RAC2 GTPase. Both PRR-activated NOX2 and RAC2 are critical for inducing phagosomal reactive oxygen species (ROS) linked to APP processes in the DC. Thus, that dysregulated PRR signalling and NOX2 activity in the DC phagosome, may be key steps involved in some of the pathology observed in CD. The PRR family member NOD2 senses muramyl dipeptide in bacteria. NOD2 was the first susceptibility gene identified for CD and associated with tolerance mechanisms mediating intestinal homeostasis to gut microbiota. Recently, interactions between NOD2 and microbiome were shown to stimulate Treg activity at the mucosal sites. Bacteria-derived outer membrane vesicles (OMVs) from gut commensal Bacteriodes fragilis induce mucosal tolerance by DC-intrinsic activation of NOD2 and enabling DCs to induce IL10 production from Tregs. It is known that OMVs require NOX2-induced ROS to be released for APP and presented by MHCII to activate CD4 Tregs. Our preliminary data shows that mice inactivated in the kinase domain of PI3K delta spontaneously develop colitis in the presence of an intestinal opportunistic pathogens and show defects in antigen presentation in DCs in vitro. Based on these results, I propose to investigate the DC-intrinsic PI3K role in APP functions that control gut tolerance in this animal model of colitis.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
E1 4NS London
Reino Unido