Description du projet
Les bonnes et les mauvaises bactéries des intestins peuvent nous aider à mieux comprendre les mécanismes de l’immunité
Les cellules dendritiques et leurs récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRR) sont les premiers d’une longue liste de guerriers immunitaires. Les PRR innés détectent une infection ou un agent pathogène, induisant ensuite une cascade de signalisation intracellulaire qui implique une famille de kinases (des enzymes catalysant l’ajout de groupes phosphates à d’autres molécules). Ils informent également les cellules dendritiques pour présenter les antigènes aux cellules T, activant ainsi l’immunité adaptative. Toutefois, le rôle réel des kinases dans la biologie des cellules dendritiques reste méconnu. Le projet PI3K-in-tolerance, financé par l’UE, cherche ce lien à l’aide d’un modèle murin de colite. Les connaissances obtenues pourraient nous permettre de comprendre la manière dont nos intestins ignorent les bactéries inoffensives, tout en poursuivant les agents pathogènes, et ce qui a lieu lorsque ces systèmes sont défaillants.
Objectif
PI3Ks controls important biological processes immunity controlling vesicular trafficking and cell signaling events triggered by pathogen recognition receptors (PRRs). The engagement of PRRs leading to DC antigen processing and presentation (APP) is essential for the bridge between innate and adaptive immunity. Thus, DCs are crucial for resistance against pathogens, while concurrently maintaining tolerance to the commensal microbiota and environmental antigens. Crohn’s disease (CD)-like pathology has been documented in patients with chronic granulomatous disease (CGD), originating from mutations in genes encoding NADPH oxidase (NOX2) subunits or RAC2 GTPase. Both PRR-activated NOX2 and RAC2 are critical for inducing phagosomal reactive oxygen species (ROS) linked to APP processes in the DC. Thus, that dysregulated PRR signalling and NOX2 activity in the DC phagosome, may be key steps involved in some of the pathology observed in CD. The PRR family member NOD2 senses muramyl dipeptide in bacteria. NOD2 was the first susceptibility gene identified for CD and associated with tolerance mechanisms mediating intestinal homeostasis to gut microbiota. Recently, interactions between NOD2 and microbiome were shown to stimulate Treg activity at the mucosal sites. Bacteria-derived outer membrane vesicles (OMVs) from gut commensal Bacteriodes fragilis induce mucosal tolerance by DC-intrinsic activation of NOD2 and enabling DCs to induce IL10 production from Tregs. It is known that OMVs require NOX2-induced ROS to be released for APP and presented by MHCII to activate CD4 Tregs. Our preliminary data shows that mice inactivated in the kinase domain of PI3K delta spontaneously develop colitis in the presence of an intestinal opportunistic pathogens and show defects in antigen presentation in DCs in vitro. Based on these results, I propose to investigate the DC-intrinsic PI3K role in APP functions that control gut tolerance in this animal model of colitis.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
E1 4NS London
Royaume-Uni