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Dissecting GLP-1 receptor internalization pathways using genetic and pharmacological tools

Descrizione del progetto

Seguire il passaggio del testimone nella gara per stimolare la secrezione di insulina

I recettori accoppiati alle proteine G (GPCR, G-Protein-Coupled Receptors) sono una famiglia ampia e onnipresente di proteine transmembrana che mediano la maggior parte delle risposte cellulari agli stimoli esterni. Il recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1R, Glucagon-Like Peptide-1 Receptor) è uno di questi, un bersaglio importante nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, la cui prevalenza è aumentata drammaticamente indipendentemente dai livelli di reddito. Il legame con il suo agonista fa sì che il GLP-1R venga interiorizzato nella cellula, portando alla stimolazione della secrezione di insulina. Tuttavia, i meccanismi rimangono in gran parte sconosciuti. INTERGLP1 sta sviluppando linee cellulari per studiare la segnalazione GPCR e l’internalizzazione GLP-1R. La messa a disposizione degli «strumenti» alla comunità scientifica dovrebbe accelerare in modo significativo lo sviluppo di trattamenti per il diabete e una serie di altre condizioni correlate al GPCR.

Obiettivo

Glucagon-like peptide-1 is a key regulator of insulin and blood glucose release. The cognate receptor, the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), a class B GPCR is a major drug target for type 2 diabetes. Agonist-induced internalization is a major regulatory mechanism for GPCR signalling. Interestingly, GLP-1R internalizes via a mechanism that is distinct from the canonical beta-arrestin mediated pathway. However, the details of the exact mechanism is largely conflicting and poorly understood for GPCRs in general. The present project aims to develop genetic and pharmacological tool box to dissecting the intracellular pathways leading to GLP-1R internalisation. To do this, I will generate a series of HEK293 cells where key proteins involved in a range of GPCR internalization pathways have been systematically removed by CRISPR/Cas9 genome editing. These cell lines will complement the already existing G protein alpha subunit and beta-arrestin knockout HEK293 cell lines to generate a highly efficient toolbox to study pathways and mechanisms involved in GPCR signalling, internalization and regulation. In the present project, I will utilise theses cell lines to dissect pathways leading to GLP-1R internalization and endosomal signalling. To understand the role of bias in the complex signalling profile of GPCR, I will also develop conformationally selective nanobodies using the yeast surface display platform. Importantly, we will make the cell lines and pharmacological tool compounds available to the scientific community enabling similar studies on a much wider range of GPCRs.

Meccanismo di finanziamento

MSCA-IF-EF-ST - Standard EF

Coordinatore

KOBENHAVNS UNIVERSITET
Contribution nette de l'UE
€ 207 312,00
Indirizzo
NORREGADE 10
1165 Kobenhavn
Danimarca

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Regione
Danmark Hovedstaden Byen København
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Costo totale
€ 207 312,00