Descripción del proyecto
Regeneración hística en la esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria del sistema nervioso central caracterizada por la destrucción progresiva del tejido nervioso. Los astrocitos, un tipo de neurogliocito, inducen procesos regenerativos en la inflamación aguda pero no logran inhibir la destrucción hística en enfermedades crónicas. El proyecto financiado con fondos europeos H I C I estudiará el factor de crecimiento similar al factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina como un nuevo factor regenerativo. Los investigadores del proyecto descubrieron previamente que el factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina actúa como un factor de histoprotección en los astrocitos y que es inducido por el factor de transcripción del receptor de hidrocarburos de arilo en la inflamación aguda. Con todo, el factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina disminuye en estadios crónicos de forma concomitante con la evolución de la enfermedad. En este proyecto, los investigadores identificarán la función del factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina en la inflamación autoinmunitaria aguda y crónica del sistema nervioso central y estudiarán los mecanismos de su regulación por el factor de transcripción del receptor de hidrocarburos de arilo.
Objetivo
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory disease of the central nervous system (CNS), in which chronic inflammation and failure of regenerative mechanisms lead to progressive tissue destruction and accumulation of neurological deficits. Glial cells such as astrocytes induce regenerative processes in acute inflammation, but fail to inhibit tissue destruction for yet unknown reasons in chronic disease. In preliminary studies, we identified heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) in astrocytes as novel tissue protective factor. Indeed, knock-down of HB-EGF in astrocytes led to exacerbated disease and failure to recover in an animal model of MS. Promoter studies revealed induction of HB-EGF by the ligand-induced transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AHR) in acute inflammation. However, astrocytic HB-EGF decreased in chronic stages concomitantly with progressive disease worsening. Analyses of AHR binding sites in the HB-EGF promoter revealed epigenetic modifications mediated by DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) in chronic inflammation, which inhibited promoter activation by AHR. Knocking down DNMT1 prevented epigenetic changes and increased HB-EGF production in chronic stages. Thus, we have discovered astrocytic HB-EGF as a novel regenerative factor and its regulation by AHR and DNMT1, which could be targeted therapeutically to enhance tissue regeneration in chronic stages. In this project, we will define the role of HB-EGF in acute and chronic autoimmune CNS inflammation (Aim 1), its regulation by AHR and DNMT1 (Aim 2), and the therapeutic value of nasal HB-EGF application or DNMT1 blockade (Aim 3). In a translational approach, we will validate AHR ligands, HB-EGF and HB-EGF promoter methylation status in serum and cerebrospinal fluid of MS patients as novel biomarkers for MS (Aim 4). These high risk/high gain studies explore novel concepts for monitoring and therapy of yet untreatable stages of MS and other degenerative diseases of the CNS.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
91054 Erlangen
Alemania