Description du projet
Arrêter les traîtres avant qu’ils n’agissent pourrait fournir de nouvelles thérapies pour l’athérosclérose
L’athérosclérose est une maladie artérielle chronique caractérisée par l’accumulation de matériaux contenant des lipides (plaques) qui peuvent obstruer les artères. Au cours des dernières décennies, des données concrètes ont démontré qu’une inflammation chronique liée à l’immunité peut déclencher des évènements entraînant une grave maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. Certaines cellules du système immunitaire reconnaissent une protéine dans le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL). Il semblerait qu’elles servent normalement à protéger contre l’athérosclérose, mais elles peuvent devenir pathogènes durant l’évolution de la maladie. ANIMATE cherche des preuves de ce processus en recourant à des techniques et systèmes différents. Caractériser les changements de fonctions des cellules immunitaires dans le temps et l’espace permettrait de mettre en lumière de nouveaux mécanismes pour empêcher les groupements de cellules protectrices de modifier leur cible.
Objectif
Atherosclerosis is a chronic immune disease of arteries that causes vessel-narrowing atherosclerotic plaques. Its acute complications, myocardial infarction and stroke, are the leading causes of death worldwide. Atherosclerosis is accompanied by an inflammatory and autoimmune response with CD4+ T-helper cells that recognize self-antigens, including ApoB-100 (ApoB), the main protein in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Although their existence has been inferred from indirect evidence, the existence and function of atherosclerosis-specific, self-reactive CD4+ T cells on a single-cell level remains elusive. In particular, it is unclear whether these are pro- or anti-inflammatory.
Preliminary data suggest the existence of a natural pool of ApoB-reactive T-helper cells that share properties with atheroprotective T-regulatory cells but transform into pathogenic T-effector cells in the natural course of disease. This proposal aims to explore this loss of protective immunity on a cellular and function level. It employs novel tools to detect antigen-specific T cells in vivo by MHC-II multimers, mass cytometry (CyTOF), single cell RNA-sequencing (scRNA-seq), lineage-tracing mouse models, and live cell imaging. Based on the anticipated findings, this study will define a map of auto-reactive T-helper cell phenotypes in a temporal, spatial, and functional dimension. These insights will be used to identify novel immunomodulatory strategies to therapeutically stabilize the population of protective ApoB-specific T-helper cells, or to prevent their transformation into pathogenic T cell phenotypes by adoptive cells transfers, vaccination, or cytokine-blockade. In clinical association studies, a direct correlation of auto-immunity and clinical atherosclerosis will be tested.
This proposal will decipher traits of protective immunity in atherosclerosis and help to build the conceptual framework to define novel therapeutic strategies for patients.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
79106 Freiburg
Allemagne