Projektbeschreibung
Verräterzellen stoppen bevor sie sich wandeln – dies könnte neue Atherosklerose-Behandlungen ermöglichen
Atherosklerose ist eine chronische arterielle Erkrankung, die durch die Ansammlung lipidhaltiger Ablagerungen (Plaques) gekennzeichnet ist, welche die Arterien verstopfen können. In den letzten Jahrzehnten konnte nachgewiesen werden, dass chronische Entzündungen, die mit der Immunität in Verbindung stehen, Vorgänge auslösen können, die zu einer schweren atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung führen. Einige Zellen im Immunsystem erkennen ein Protein im LDL-Cholesterin (Low-density Lipoprotein, Lipoprotein geringer Dichte). Es scheint, dass sie normalerweise eine Schutzfunktion gegen Atherosklerose übernehmen, doch sie können im Laufe der Krankheit pathogen werden. ANIMATE sucht nach Nachweisen für diesen Prozess und nutzt dabei verschiedene Verfahren und Systeme. Die Beschreibung der sich verändernden Funktionen von Immunzellen auf zeitlicher und räumlicher Ebene könnte zu neuen Mechanismen führen, durch die verhindert wird, dass schützende Zellpools ihren Fokus ändern.
Ziel
Atherosclerosis is a chronic immune disease of arteries that causes vessel-narrowing atherosclerotic plaques. Its acute complications, myocardial infarction and stroke, are the leading causes of death worldwide. Atherosclerosis is accompanied by an inflammatory and autoimmune response with CD4+ T-helper cells that recognize self-antigens, including ApoB-100 (ApoB), the main protein in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Although their existence has been inferred from indirect evidence, the existence and function of atherosclerosis-specific, self-reactive CD4+ T cells on a single-cell level remains elusive. In particular, it is unclear whether these are pro- or anti-inflammatory.
Preliminary data suggest the existence of a natural pool of ApoB-reactive T-helper cells that share properties with atheroprotective T-regulatory cells but transform into pathogenic T-effector cells in the natural course of disease. This proposal aims to explore this loss of protective immunity on a cellular and function level. It employs novel tools to detect antigen-specific T cells in vivo by MHC-II multimers, mass cytometry (CyTOF), single cell RNA-sequencing (scRNA-seq), lineage-tracing mouse models, and live cell imaging. Based on the anticipated findings, this study will define a map of auto-reactive T-helper cell phenotypes in a temporal, spatial, and functional dimension. These insights will be used to identify novel immunomodulatory strategies to therapeutically stabilize the population of protective ApoB-specific T-helper cells, or to prevent their transformation into pathogenic T cell phenotypes by adoptive cells transfers, vaccination, or cytokine-blockade. In clinical association studies, a direct correlation of auto-immunity and clinical atherosclerosis will be tested.
This proposal will decipher traits of protective immunity in atherosclerosis and help to build the conceptual framework to define novel therapeutic strategies for patients.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
79106 Freiburg
Deutschland