Projektbeschreibung
Die vielschichtige Dynamik der adipozytären Hypertrophie
Die adipozytäre Hypertrophie ist eine Erkrankung mit über das normale Maß hinaus vergrößerten Fetttropfen in den Adipozyten, also Zellorganellen, in denen Energie in Form von Triglyceriden gespeichert wird. Sie tritt unabhängig vom Körperfett auf und verursacht eine Vielzahl pathologischer Zustände, unter anderem Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im EU-finanzierten Projekt SPHERES soll nun die Hypothese untersucht werden, dass Störungen in der Interaktion von Proteinen in den Fetttropfen und ihrer jeweiligen Zusammensetzung adipozytäre Hypertrophie hervorrufen. Das beteiligte fächerübergreifende Netzwerk aus Fachleuten wird im Projekt hochmoderne Modelle und Methoden entwickeln, um Ausbildung und Erhalt von vergrößerten adipozytären Fetttropfen zu untersuchen. Dank der Arbeiten werden die der adipozytären Hypertrophie zugrundeliegenden Mechanismen tiefergehend geklärt sowie Behandlungsstrategien gefunden, die an den Adipozyten ansetzen.
Ziel
The goal of SPHERES is to understand the dynamics and consequences of adipocyte hypertrophy (enlargement) through investigation of its large lipid droplet (LD). The adipocyte LD is a unique organelle specialized in storing energy in triglycerides (TGs). Its surface is composed of a phospholipid monolayer and specific LD-associated proteins (such as perilipins, CIDEs and lipases), which jointly regulate LD stability and TG turnover. Adipocyte hypertrophy due to an increase in LD size may, irrespective of body fat mass, cause a wide range of pathological conditions, notably cardiometabolic diseases. SPHERES PIs (Langin, Rydén, Antonny) postulate that disturbances in the interactions between LD proteins and LD lipid composition lead to adipocyte hypertrophy and its deleterious consequences. We have identified three fundamental unanswered questions: what determines the unique structure and dynamics of large LD; why does increased LD size alter the functional phenotype of the adipocyte; which factors cause inter-individual variations in LD size. To address these questions, SPHERES gathers expertise in clinical and cellular studies on human adipocytes, in/ex vivo investigations in mouse models, and biophysical analyses of LDs. At the core of this application is the development of beyond-state-of-the-art models and methods (spheroid cultures, native large LD preparation and reconstitution, proximity labelling of LD proteins, gene editing in cell and mouse models, and advanced LD imaging), only achievable through joint integrated effort of the PIs and co-workers. Spanning from molecular, cellular to the whole-body level, SPHERES will link new knowledge on the formation and maintenance of large adipocyte LDs to the deleterious impact of adipocyte hypertrophy. Altogether, SPHERES has a strong potential to discover novel pathogenic mechanisms, leading to a better understanding of highly prevalent diseases and identification of therapeutic strategies targeting adipocytes.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-SyG - Synergy grantGastgebende Einrichtung
31062 Toulouse Cedex 9
Frankreich