Descripción del proyecto
La función de los ARN largos no codificantes en la regulación génica
En los genomas de los mamíferos, decenas de miles de loci producen ARN no codificantes de cadena larga (lncRNA, por sus siglas en inglés), unos transcriptos con longitudes superiores a 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas. En la actualidad, solo se ha demostrado la relevancia biológica de una pequeña fracción de los lncRNA, a pesar de la acumulación de pruebas de que la mayoría son funcionales. El proyecto IncImpact, financiado con fondos europeos, utilizará un arsenal de herramientas modernas (de la biología molecular, la biología computacional, el cribado de alto rendimiento, la biología celular y la genética de los ratones) para desvelar las funciones de los lncRNA. El proyecto se centrará en tres clases de lncRNA que regulan la expresión génica a distancia en posición cis, afectan a la actividad de los promotores proximales, o modulan la función de las proteínas que regulan los mRNA después de la transcripción. La investigación podría caracterizar nuevos lncRNA con formas de actuar similares e identificar principios generales subyacentes a cómo los loci de los genes que codifican para lncRNA afectan a las redes reguladoras de genes y la expresión génica en las células de los mamíferos.
Objetivo
Tens of thousands of loci in mammalian genomes produce long RNAs that do not go on to produce functional proteins, and are collectively called long noncoding RNAs (lncRNAs). A growing number of these have been shown to be important in various biological processes and human diseases. How lncRNA genes function and, specifically, how their production, maturation, or RNA products affect other gene regulatory processes remains poorly understood and is the focus of this proposal.
We will build on a rich arsenal of tools from molecular biology, computational biology, high-throughput screens, cell biology, and mouse genetics, develop new methodologies, and dissect the rules underlying the functions of three lncRNA circuit classes that we identified as representatives of large groups of lncRNAs. Namely, lncRNAs that: (i) regulate gene expression in cis at a distance; (ii) affect the activity of proximal promoters; or (iii) modulate the function of RNA binding proteins that regulate mRNAs post-transcriptionally. We propose a roadmap in which we will use minimal synthetic systems to build on the insights from the representative circuits, identify yet uncharacterized lncRNAs with similar modes of action, and derive a codebook of how lncRNA gene loci impact gene regulatory networks and sculpt gene expression in mammalian cells.
The proposed research has the potential of producing conceptual breakthroughs including:
(1) Understanding how RNA production poises genomic loci for timely gene activation upon cues for neuroregeneration and learning.
(2) Recipes for therapeutic perturbations that will tune promoter activity for balancing gene expression in haploinsufficient or over-producing cells.
(3) Decoding how a single lncRNA species can disrupt a network of post-transcriptional control by RNA binding proteins.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
7610001 Rehovot
Israel