Projektbeschreibung
Zum Einfluss langer nicht-kodierender RNA auf die Genexpression
Lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) werden von Zehntausenden Loci im Genom von Säugetieren produziert. Die Transkripte können länger als 200 Nukleotide sein und werden nicht in Proteineübersetzt. Bislang gilt nur ein kleiner Teil der lncRNAs als biologisch relevant. Und doch kommt den meisten IncRNA offenbar eine Funktion zu, wie neuere Studien zeigen. Das EU-finanzierte Projekt IncImpact analysiert die Funktionen von lncRNA nun mit einem breiten Spektrum modernster Methoden, darunter molekularbiologische und bioinformatische Methoden, Hochdurchsatz-Screenings, zellbiologische Assays und Mausgenetik. Schwerpunkt sind drei Klassen von lncRNA, die in die Regulation der Genexpression von einer entfernten cis-Position aus eingreifen, was die Aktivität proximaler Promotoren beeinflusst oder die Funktion von Proteinenmoduliert, die mRNA posttranskriptionell regulieren. Die Forschungsarbeit könnte dazu beitragen, neue lncRNA mit ähnlichen Wirkmechanismen zu charakterisieren und allgemeine Prozesse zu enthüllen, die Genregulationsnetzwerke und Genexpression in Säugetierzellen durch lncRNA-Gen-Loci beeinflussen.
Ziel
Tens of thousands of loci in mammalian genomes produce long RNAs that do not go on to produce functional proteins, and are collectively called long noncoding RNAs (lncRNAs). A growing number of these have been shown to be important in various biological processes and human diseases. How lncRNA genes function and, specifically, how their production, maturation, or RNA products affect other gene regulatory processes remains poorly understood and is the focus of this proposal.
We will build on a rich arsenal of tools from molecular biology, computational biology, high-throughput screens, cell biology, and mouse genetics, develop new methodologies, and dissect the rules underlying the functions of three lncRNA circuit classes that we identified as representatives of large groups of lncRNAs. Namely, lncRNAs that: (i) regulate gene expression in cis at a distance; (ii) affect the activity of proximal promoters; or (iii) modulate the function of RNA binding proteins that regulate mRNAs post-transcriptionally. We propose a roadmap in which we will use minimal synthetic systems to build on the insights from the representative circuits, identify yet uncharacterized lncRNAs with similar modes of action, and derive a codebook of how lncRNA gene loci impact gene regulatory networks and sculpt gene expression in mammalian cells.
The proposed research has the potential of producing conceptual breakthroughs including:
(1) Understanding how RNA production poises genomic loci for timely gene activation upon cues for neuroregeneration and learning.
(2) Recipes for therapeutic perturbations that will tune promoter activity for balancing gene expression in haploinsufficient or over-producing cells.
(3) Decoding how a single lncRNA species can disrupt a network of post-transcriptional control by RNA binding proteins.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
7610001 Rehovot
Israel