Descripción del proyecto
Nuevas perspectivas del mecanismo de la resistencia a los antibióticos
Las bacterias resistentes a los antibióticos constituyen un creciente problema de salud en todo el mundo y tienen diversas implicaciones sanitarias. Los datos obtenidos sugieren que las subpoblaciones de bacterias latentes que resultan difíciles de erradicar a través de medios convencionales constituyen la principal fuente de resistencia a los antibióticos. El proyecto financiado con fondos europeos DiStRes está investigando las proteínas RelA/SpoT (RSH) que promueven la respuesta estricta en las bacterias y modulan el metabolismo celular en las (p)ppGpp. A través de un método que combina microbiología y biología estructural, los investigadores se centrarán en los mecanismos moleculares de la síntesis y la hidrólisis de ppGpp. DiStRes no solo arrojará luz sobre el mecanismo de la resistencia a los fármacos, sino que también ayudará a diseñar y seleccionar nuevos candidatos a fármacos dirigidos a la respuesta estricta en bacterias persistentes.
Objetivo
Bacterial “superbugs”, refringent to antibiotic treatments, have rapidly increased with the turn of the century. Slow growing, dormant cells (known as persisters) are subpopulations of bacteria that tolerate antibiotics and are considered a primary source of infections for antibiotic-resistant pathogens since they are difficult to eradicate in conventional ways. Mutations in RelA/SpoT (RSH), the effectors of the stringent response, promote antibiotic tolerance and persistent infections and are commonly selected in clinical settings of a variety of pathogens. However, despite the importance of the RSH-mediated stringent response, there is no comprehensive knowledge on the inner workings of the enzymes, or drugs that modulate the bacterial response to stress. Modern structurally biology is currently in the midst of a revolution comparable to that of the Genomic breakthrough of the end last century. This has facilitated access to structural information and increased the accuracy of the modeling and design of de novo structures of proteins and small molecules. Thus my overarching goal is to target key steps in the molecular mechanisms of ppGpp synthesis and hydrolysis catalysed by RSH enzymes, to discover active compounds against persisters. The highlight of this proposal is a new system biology approach that combines cellular microbiology (at a single cell resolution) with structural engineering, biophysical, biochemical and chemical-biology methods to design, screen and validate novel small molecule drug candidates targeting the stringent response. Based on preliminary keystone results from my group, we devised a proof of concept experiment for which we designed a catalogue of novel modulators of the stringent response customized to target bacteria in a specific or broad spectrum way. The success of this exercise guarantees this strategy will not only deliver new antipersister compounds and biotech tools, but will also impinge fundamental research in microbiology.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
1050 Bruxelles / Brussel
Bélgica