Description du projet
De nouvelles connaissances mécanistes sur la résistance aux antibiotiques
Les bactéries résistantes aux antibiotiques sont un problème croissant de santé dans le monde entier, et ont de nombreuses répercussions sur les soins de santé. De nouvelles preuves indiquent que les sous-populations de bactéries dormantes, difficiles à éradiquer par des méthodes conventionnelles, sont la principale source de résistance aux antibiotiques. Le projet DiStRes, financé par l’UE, étudie les protéines RelA/SpoT (RSH) qui favorisent la réponse stringente des bactéries et modulent le métabolisme cellulaire par le biais du (p)ppGpp. En utilisant une approche combinée de microbiologie et de biologie structurale, les chercheurs se concentreront sur les mécanismes moléculaires de la synthèse et de l’hydrolyse du ppGpp. DiStRes mettra non seulement en lumière le mécanisme de la résistance aux médicaments, mais permettra également de concevoir et de sélectionner de nouveaux médicaments candidats ciblant la réponse stringente chez les bactéries résistantes.
Objectif
Bacterial “superbugs”, refringent to antibiotic treatments, have rapidly increased with the turn of the century. Slow growing, dormant cells (known as persisters) are subpopulations of bacteria that tolerate antibiotics and are considered a primary source of infections for antibiotic-resistant pathogens since they are difficult to eradicate in conventional ways. Mutations in RelA/SpoT (RSH), the effectors of the stringent response, promote antibiotic tolerance and persistent infections and are commonly selected in clinical settings of a variety of pathogens. However, despite the importance of the RSH-mediated stringent response, there is no comprehensive knowledge on the inner workings of the enzymes, or drugs that modulate the bacterial response to stress. Modern structurally biology is currently in the midst of a revolution comparable to that of the Genomic breakthrough of the end last century. This has facilitated access to structural information and increased the accuracy of the modeling and design of de novo structures of proteins and small molecules. Thus my overarching goal is to target key steps in the molecular mechanisms of ppGpp synthesis and hydrolysis catalysed by RSH enzymes, to discover active compounds against persisters. The highlight of this proposal is a new system biology approach that combines cellular microbiology (at a single cell resolution) with structural engineering, biophysical, biochemical and chemical-biology methods to design, screen and validate novel small molecule drug candidates targeting the stringent response. Based on preliminary keystone results from my group, we devised a proof of concept experiment for which we designed a catalogue of novel modulators of the stringent response customized to target bacteria in a specific or broad spectrum way. The success of this exercise guarantees this strategy will not only deliver new antipersister compounds and biotech tools, but will also impinge fundamental research in microbiology.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences naturellessciences biologiquesmicrobiologiebactériologie
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalechimie médicinale
- sciences socialesscience politiquetransition politiquerévolution
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalepharmacologie et pharmacieproduit pharmaceutiqueantibiotique
- sciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinesenzyme
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-COG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
1050 Bruxelles / Brussel
Belgique