Projektbeschreibung
Neue mechanistische Erkenntnisse zur Antibiotikaresistenz
Antibiotikaresistente Bakterien stellen ein weltweit zunehmendes Gesundheitsproblem dar, das sich umfassend auf die Gesundheitsversorgung auswirkt. Nun mehren sich die Hinweise darauf, dass die Antibiotikaresistenz hauptsächlich durch Bakterien-Subpopulationen im Ruhezustand verursacht wird. Diese lassen sich mit konventionellen Methoden kaum bekämpfen. Das EU-finanzierte Projekt DiStRes untersucht die RelA/SpoT-homologen (RSH) Proteine, die die stringente Antwort der Bakterien bedingen und den Zellstoffwechsel durch das Molekül (p)ppGpp modulieren. Mittels eines Kombinationsansatzes aus Mikrobiologie und Strukturbiologie werden die Forschenden die molekularen Mechanismen der ppGpp-Synthese und Hydrolyse genauer erforschen. DiStRes wird wichtige Erkenntnisse über den Mechanismus hinter der Arzneimittelresistenz liefern. Zudem wird das Projekt einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung und Untersuchung neuer Wirkstoffkandidaten leisten, welche die stringente Antwort in persistierenden Bakterien zielgerichtet bekämpfen sollen.
Ziel
Bacterial “superbugs”, refringent to antibiotic treatments, have rapidly increased with the turn of the century. Slow growing, dormant cells (known as persisters) are subpopulations of bacteria that tolerate antibiotics and are considered a primary source of infections for antibiotic-resistant pathogens since they are difficult to eradicate in conventional ways. Mutations in RelA/SpoT (RSH), the effectors of the stringent response, promote antibiotic tolerance and persistent infections and are commonly selected in clinical settings of a variety of pathogens. However, despite the importance of the RSH-mediated stringent response, there is no comprehensive knowledge on the inner workings of the enzymes, or drugs that modulate the bacterial response to stress. Modern structurally biology is currently in the midst of a revolution comparable to that of the Genomic breakthrough of the end last century. This has facilitated access to structural information and increased the accuracy of the modeling and design of de novo structures of proteins and small molecules. Thus my overarching goal is to target key steps in the molecular mechanisms of ppGpp synthesis and hydrolysis catalysed by RSH enzymes, to discover active compounds against persisters. The highlight of this proposal is a new system biology approach that combines cellular microbiology (at a single cell resolution) with structural engineering, biophysical, biochemical and chemical-biology methods to design, screen and validate novel small molecule drug candidates targeting the stringent response. Based on preliminary keystone results from my group, we devised a proof of concept experiment for which we designed a catalogue of novel modulators of the stringent response customized to target bacteria in a specific or broad spectrum way. The success of this exercise guarantees this strategy will not only deliver new antipersister compounds and biotech tools, but will also impinge fundamental research in microbiology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-COG
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