Descripción del proyecto
Una inmunoterapia más efectiva para la leucemia linfocítica crónica
La inmunoterapia oncológica basada en linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es una estrategia innovadora y de gran potencial que utiliza las propias células inmunitarias del paciente. Aunque este método se ha utilizado con éxito para tratar formas agresivas de leucemia, su efectividad con la leucemia linfocítica crónica maligna de células B (LLC, la leucemia más común en el mundo occidental) es limitada. Algunos trabajos preliminares indican que un posible motivo serían los defectos en el metabolismo de los linfocitos T causados por la LLC. El proyecto BOOTCAMP, financiado con fondos europeos, tiene el objetivo de definir los mecanismos moleculares de alteraciones (metabólicas) en los linfocitos T causados por la LLC y aclarar de qué modo las células LLC reprograman el metabolismo de los linfocitos T. La iniciativa ofrecerá una visión de gran importancia sobre la interacción entre la LLC y los linfocitos T, así como sobre el fracaso subyacente de la vigilancia inmunitaria contra el cáncer. Esto podría dar lugar a terapias autólogas con linfocitos T y basadas en el metabolismo para luchar contra la LLC, y quizá contra otras enfermedades malignas.
Objetivo
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in the Western world. Novel targeted drugs are effective, but not curative. Moreover, prolonged use is associated with development of resistance, toxicity, and high economic cost. Allogeneic stem cell transplantation, which evokes a T cell mediated response, is potentially curative yet is associated with high graft-vs-host-related mortality. Therefore, an autologous T cell-based approach, e.g. chimeric antigen receptor T cells (CAR-T), is a highly promising strategy. However, in contrast to the success of CAR-T cells in aggressive leukemia, their effect in CLL is limited owing to a largely unexplained acquired T cell dysfunction in this disease setting.
I recently found that CLL cells impose a reduction in mitochondrial fitness and altered glucose metabolism on T cells, which may underlie the acquired T cell dysfunction. Lending clinical significance to this finding, I observed that the success of CAR-T treatment in CLL patients is highly associated with their mitochondrial biogenic capacity. I therefore hypothesize that improving mitochondrial fitness of CAR-T cells may offer a path to cure CLL.
I aim to:
1. Characterize the molecular mechanisms of metabolic alterations in CLL-derived T cells
2. Elucidate how CLL cells reprogram T cells metabolism
3. Increase mitochondrial biogenesis and fitness in CAR-T cells to improve therapeutic efficacy
To achieve these goals, I will conduct an array of complementary molecular, metabolic, and genetic assays using patient samples and a murine model of CLL. To address therapeutic potential I will study murine and human CAR-T cells in which metabolic processes will be manipulated.
This project provides crucial insight into the interplay between CLL and T cells, and the underlying failure of cancer immune surveillance. This may lead to metabolism-based curative autologous T cell based therapies in CLL, which may also be relevant for other malignancies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
1081 HV Amsterdam
Países Bajos