Description du projet
Améliorer l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique
L’immunothérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) est une nouvelle stratégie prometteuse de lutte contre le cancer qui utilise les propres cellules immunitaires du patient. Toutefois, contrairement au succès des cellules CAR-T dans les leucémies agressives, leur effet dans la leucémie lymphoïde chronique maligne à cellules B (LLC, la leucémie la plus courante dans le monde occidental) est limité. Les travaux préliminaires montrent que les défauts du métabolisme des cellules T dérivées de la LLC sont un facteur causal plausible. Le projet BOOTCAMP, financé par l’UE, entend définir les mécanismes moléculaires des altérations (métaboliques) des cellules T dérivées de la LLC et comprendre comment les cellules LLC reprogramment le métabolisme des cellules T. Le projet fournira des informations cruciales sur l’interaction entre les cellules LLC et les cellules T, et sur l’échec sous-jacent de la surveillance immunitaire du cancer. Pour la LLC, cela pourrait conduire à des thérapies curatives autologues à base de cellules T reposant sur le métabolisme, susceptibles de s’avérer également pertinentes pour d’autres types de malignités.
Objectif
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in the Western world. Novel targeted drugs are effective, but not curative. Moreover, prolonged use is associated with development of resistance, toxicity, and high economic cost. Allogeneic stem cell transplantation, which evokes a T cell mediated response, is potentially curative yet is associated with high graft-vs-host-related mortality. Therefore, an autologous T cell-based approach, e.g. chimeric antigen receptor T cells (CAR-T), is a highly promising strategy. However, in contrast to the success of CAR-T cells in aggressive leukemia, their effect in CLL is limited owing to a largely unexplained acquired T cell dysfunction in this disease setting.
I recently found that CLL cells impose a reduction in mitochondrial fitness and altered glucose metabolism on T cells, which may underlie the acquired T cell dysfunction. Lending clinical significance to this finding, I observed that the success of CAR-T treatment in CLL patients is highly associated with their mitochondrial biogenic capacity. I therefore hypothesize that improving mitochondrial fitness of CAR-T cells may offer a path to cure CLL.
I aim to:
1. Characterize the molecular mechanisms of metabolic alterations in CLL-derived T cells
2. Elucidate how CLL cells reprogram T cells metabolism
3. Increase mitochondrial biogenesis and fitness in CAR-T cells to improve therapeutic efficacy
To achieve these goals, I will conduct an array of complementary molecular, metabolic, and genetic assays using patient samples and a murine model of CLL. To address therapeutic potential I will study murine and human CAR-T cells in which metabolic processes will be manipulated.
This project provides crucial insight into the interplay between CLL and T cells, and the underlying failure of cancer immune surveillance. This may lead to metabolism-based curative autologous T cell based therapies in CLL, which may also be relevant for other malignancies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-COG
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1081 HV Amsterdam
Pays-Bas