Projektbeschreibung
Eine bessere Wirksamkeit der Immuntherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie
Die Krebstherapie auf der Grundlage von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) ist eine vielversprechende neue Möglichkeit, bei der die körpereigenen Immunzellen der Betroffenen genutzt werden. Obwohl sich mit CAR-T-Zellen bei aggressiver Leukämie Erfolge erzielen ließen, sind sie bei der bösartigen chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) der B-Zellen, der häufigsten Leukämieform der westlichen Welt, nur begrenzt wirksam. Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass Defekte im CLL-abgeleiteten T-Zellstoffwechsel als Ursache infrage kommen könnten. Das EU-finanzierte Projekt BOOTCAMP möchte die molekularen Mechanismen (metabolischer) Veränderungen in CLL-abgeleiteten T-Zellen bestimmen und erläutern, wie CLL-Zellen den T-Zellstoffwechsel umprogrammieren. Es wird wichtige Einblicke in das Zusammenspiel von CLL und den T-Zellen und in das grundlegende Scheitern der Immunüberwachung bei Krebs ermöglichen. Daraus könnten sich stoffwechselbasierte kurative autologe Therapien auf der Grundlage von T-Zellen bei CLL ergeben, die auch für andere Malignome von Bedeutung sein könnten.
Ziel
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in the Western world. Novel targeted drugs are effective, but not curative. Moreover, prolonged use is associated with development of resistance, toxicity, and high economic cost. Allogeneic stem cell transplantation, which evokes a T cell mediated response, is potentially curative yet is associated with high graft-vs-host-related mortality. Therefore, an autologous T cell-based approach, e.g. chimeric antigen receptor T cells (CAR-T), is a highly promising strategy. However, in contrast to the success of CAR-T cells in aggressive leukemia, their effect in CLL is limited owing to a largely unexplained acquired T cell dysfunction in this disease setting.
I recently found that CLL cells impose a reduction in mitochondrial fitness and altered glucose metabolism on T cells, which may underlie the acquired T cell dysfunction. Lending clinical significance to this finding, I observed that the success of CAR-T treatment in CLL patients is highly associated with their mitochondrial biogenic capacity. I therefore hypothesize that improving mitochondrial fitness of CAR-T cells may offer a path to cure CLL.
I aim to:
1. Characterize the molecular mechanisms of metabolic alterations in CLL-derived T cells
2. Elucidate how CLL cells reprogram T cells metabolism
3. Increase mitochondrial biogenesis and fitness in CAR-T cells to improve therapeutic efficacy
To achieve these goals, I will conduct an array of complementary molecular, metabolic, and genetic assays using patient samples and a murine model of CLL. To address therapeutic potential I will study murine and human CAR-T cells in which metabolic processes will be manipulated.
This project provides crucial insight into the interplay between CLL and T cells, and the underlying failure of cancer immune surveillance. This may lead to metabolism-based curative autologous T cell based therapies in CLL, which may also be relevant for other malignancies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- SozialwissenschaftenSoziologieDemografieSterblichkeit
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenZellbiologieZellstoffwechsel
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinTransplantation
- Medizin- und GesundheitswissenschaftenKlinische MedizinOnkologieLeukämie
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Wir bitten um Entschuldigung ... während der Ausführung ist ein unerwarteter Fehler aufgetreten.
Sie müssen sich authentifizieren. Ihre Sitzung ist möglicherweise abgelaufen.
Vielen Dank für Ihr Feedback. Sie erhalten in Kürze eine E-Mail zur Übermittlungsbestätigung. Wenn Sie sich für eine Benachrichtigung über den Berichtsstatus entschieden haben, werden Sie auch im Falle einer Änderung des Berichtsstatus benachrichtigt.
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-COG
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
ERC-COG -Gastgebende Einrichtung
1081 HV Amsterdam
Niederlande