Description du projet
Des traitements innovants pour les bêta-hémoglobinopathies
La bêta-thalassémie et la drépanocytose sont provoquées par des mutations affectant la synthèse ou la structure de la chaîne bêta de l’hémoglobine (Hb) adulte. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) issues d’un donneur HLA compatible constitue le traitement actuel. La greffe autologue de CSH génétiquement modifiées est une option thérapeutique intéressante pour les patients qui ne disposent pas d’un donneur compatible. Les approches de modification génomique utilisant des nucléases spécifiques au site ont été étudiées par de nombreux groupes, et le projet DITSB, financé par l’UE, propose d’exploiter la modification de bases ciblées pour développer de nouvelles stratégies sûres et efficaces pour les bêta-hémoglobinopathies. Ces stratégies seront testées dans des lignées cellulaires érythroïdes humaines et dans des CSH de patients, différentiées in vitro et in vivo en érythrocytes matures pour évaluer l’efficacité de la modification, l’expression de l’Hb fœtale, la correction cellulaire phénotypique et la biosécurité.
Objectif
Beta-thalassemia and sickle cell disease (SCD) are caused by mutations affecting the synthesis or the structure of the adult hemoglobin (Hb) beta-chain. The only definitive cure is transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells (HSCs) from an HLA-matched donor, an option available to <30% of the patients. The clinical severity of beta-hemoglobinopathies is alleviated by the co-inheritance of mutations causing expression of fetal gamma-globin in adult life - a condition termed hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH). Transplantation of autologous, genetically modified HSCs is an attractive therapeutic option for patients lacking a suitable donor. To this aim, genome editing approaches based on the use of site-specific nucleases have been explored by many groups, including ours. These approaches may either revert the single point mutation causing SCD or reactivate fetal globin expression, by mimicking HPFH mutations or by decreasing the level of BCL11A, a master repressor of fetal Hb synthesis. Site-specific nucleases, however, generate double-strand breaks (DSBs) in the genome and raise safety concerns for clinical applications, particularly when used in DSB-sensitive HSCs. In this proposal, we aim at exploiting targeted base-editing to develop novel, efficacious and safe strategies for beta-hemoglobinopathies without generating DSBs. This will be attempted by (i) correcting the SCD-causing mutation, (ii) mimicking HPFH mutations in the gamma-globin promoters, or (iii) modulating the activity of a BCL11A erythroid-specific enhancer. These approaches will be tested in human adult erythroid cell lines and patient HSCs, differentiated in vitro and in vivo into mature red cells to evaluate editing efficiency, fetal Hb expression, phenotypic cell correction and biosafety. The ultimate goal of the project is to provide sufficient proof of efficacy and safety to enable the clinical development of base-edited HSCs for the therapy of beta-hemoglobinopathies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquemutation
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquetransplantation
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquegénome
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
75654 Paris
France