Projektbeschreibung
Innovative Therapien gegen Beta-Hämoglobinopathien
Beta-Thalassämie und Sichelzellenanämie werden durch Mutationen, welche die Synthese oder die Struktur der Betakette im adulten Hämoglobin beeinflussen, verursacht. Die derzeitige Behandlung besteht aus der Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen von einer spendenden Person mit einem ähnlichen Histokompatibilitätsantigen. Die Transplantation autogener, genetisch veränderter hämatopoetischer Stammzellen ist für Erkrankte, denen keine geeigneten Spenden zur Verfügung stehen, eine interessante Alternative zur aktuellen Behandlung. Die Ansätze zur Genomeditierung mithilfe ortsspezifischer Nukleasen wurden von vielen Forschungsgruppen untersucht. Das EU-finanzierte Projekt DITSB schlägt vor, die gezielte Grundeditierung zu nutzen, um neuartige, effiziente und sichere Methoden für Beta-Hämoglobinopathien zu entwickeln. Diese Methoden sollen an adulten erythroiden Zelllinien des Menschen sowie an hämatopoetischen Stammzellen der Erkrankten getestet werden, die in vitro und in vivo in reife rote Blutkörperchen differenziert werden, um die Effizienz der Editierung, die fetale Expression des Hämoglobins, die phänotypische Zellkorrektur sowie die Biosicherheit zu bewerten.
Ziel
Beta-thalassemia and sickle cell disease (SCD) are caused by mutations affecting the synthesis or the structure of the adult hemoglobin (Hb) beta-chain. The only definitive cure is transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells (HSCs) from an HLA-matched donor, an option available to <30% of the patients. The clinical severity of beta-hemoglobinopathies is alleviated by the co-inheritance of mutations causing expression of fetal gamma-globin in adult life - a condition termed hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH). Transplantation of autologous, genetically modified HSCs is an attractive therapeutic option for patients lacking a suitable donor. To this aim, genome editing approaches based on the use of site-specific nucleases have been explored by many groups, including ours. These approaches may either revert the single point mutation causing SCD or reactivate fetal globin expression, by mimicking HPFH mutations or by decreasing the level of BCL11A, a master repressor of fetal Hb synthesis. Site-specific nucleases, however, generate double-strand breaks (DSBs) in the genome and raise safety concerns for clinical applications, particularly when used in DSB-sensitive HSCs. In this proposal, we aim at exploiting targeted base-editing to develop novel, efficacious and safe strategies for beta-hemoglobinopathies without generating DSBs. This will be attempted by (i) correcting the SCD-causing mutation, (ii) mimicking HPFH mutations in the gamma-globin promoters, or (iii) modulating the activity of a BCL11A erythroid-specific enhancer. These approaches will be tested in human adult erythroid cell lines and patient HSCs, differentiated in vitro and in vivo into mature red cells to evaluate editing efficiency, fetal Hb expression, phenotypic cell correction and biosafety. The ultimate goal of the project is to provide sufficient proof of efficacy and safety to enable the clinical development of base-edited HSCs for the therapy of beta-hemoglobinopathies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Transplantation
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Genom
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-COG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
75654 PARIS
Frankreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.