Opis projektu
Innowacyjne terapie hemoglobinopatii beta
Beta-talasemia i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa są wywołane mutacjami zaburzającymi syntezę lub strukturę łańcucha hemoglobiny beta u osób dorosłych. Obecnie wykorzystywana metoda leczenia polega na przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych hemopoezy (HSC) od dawcy zgodnego w zakresie HLA. Jednak w przypadku pacjentów, dla których nie znaleziono odpowiedniego dawcy, przeszczep autologicznych, genetycznie zmodyfikowanych HSC stanowi obiecującą alternatywę. Naukowcy już wielokrotnie przeprowadzali edycję genomu z wykorzystaniem specyficznych miejscowo nukleaz. Zespół finansowanego ze środków UE projektu DITSB proponuje wykorzystanie celowanej edycji zasady (ang. base editing) w celu stworzenia nowych, skutecznych i bezpiecznych strategii leczenia hemoglobinopatii beta. Naukowcy następnie sprawdzą skuteczność nowych metod podczas badań z wykorzystaniem linii erytrocytów osoby dorosłej i komórek HSC pacjenta, które poddano różnicowaniu in vitro i in vivo w celu uzyskania dojrzałych erytrocytów. Ocenie poddana zostanie wydajność edycji, ekspresja hemoglobiny płodu, naprawa fenotypu komórki i biobezpieczeństwo.
Cel
Beta-thalassemia and sickle cell disease (SCD) are caused by mutations affecting the synthesis or the structure of the adult hemoglobin (Hb) beta-chain. The only definitive cure is transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells (HSCs) from an HLA-matched donor, an option available to <30% of the patients. The clinical severity of beta-hemoglobinopathies is alleviated by the co-inheritance of mutations causing expression of fetal gamma-globin in adult life - a condition termed hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH). Transplantation of autologous, genetically modified HSCs is an attractive therapeutic option for patients lacking a suitable donor. To this aim, genome editing approaches based on the use of site-specific nucleases have been explored by many groups, including ours. These approaches may either revert the single point mutation causing SCD or reactivate fetal globin expression, by mimicking HPFH mutations or by decreasing the level of BCL11A, a master repressor of fetal Hb synthesis. Site-specific nucleases, however, generate double-strand breaks (DSBs) in the genome and raise safety concerns for clinical applications, particularly when used in DSB-sensitive HSCs. In this proposal, we aim at exploiting targeted base-editing to develop novel, efficacious and safe strategies for beta-hemoglobinopathies without generating DSBs. This will be attempted by (i) correcting the SCD-causing mutation, (ii) mimicking HPFH mutations in the gamma-globin promoters, or (iii) modulating the activity of a BCL11A erythroid-specific enhancer. These approaches will be tested in human adult erythroid cell lines and patient HSCs, differentiated in vitro and in vivo into mature red cells to evaluate editing efficiency, fetal Hb expression, phenotypic cell correction and biosafety. The ultimate goal of the project is to provide sufficient proof of efficacy and safety to enable the clinical development of base-edited HSCs for the therapy of beta-hemoglobinopathies.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetykamutacja
- medycyna i nauki o zdrowiumedycyna klinicznatransplantacja
- nauki przyrodniczenauki biologicznegenetykagenom
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
75654 Paris
Francja