Description du projet
Microbiote intestinal et système immunitaire hôte
Le microbiote intestinal joue un rôle prépondérant dans la conduite de la maturation postnatale du système immunitaire intestinal, ainsi que dans la protection de l’hôte contre les agents pathogènes. Les bactéries filamenteuses segmentées (SFB) impliquées dans ces processus se fixent à l’épithélium iléal grâce à une pointe unique orientée vers leurs particules unicellulaires. Les SFB induisent une vaste activation immunitaire pro‑inflammatoire permettant une résistance aux agents pathogènes, mais exacerbant aussi la gravité pathologique dans de nombreux modèles auto‑immuns. Le projet NICHEADAPT, financé par l’UE, étudiera l’adaptation de ce commensal unique à sa niche inhabituelle à la surface de l’épithélium qui entraine le développement d’une signalisation pro‑inflammatoire en utilisant un système unique de co‑culture in vitro de cellules hôtes et de SFB développé par l’équipe du projet. Cette étape fondamentale de développement de la particule infectieuse unicellulaire et de ses conséquences immunologiques fera l’objet d’une évaluation plus approfondie avec la gnotobiologie.
Objectif
The gut microbiota plays an integral part in driving the postnatal maturation of the gut immune system and in protecting the host from pathogens. The commensal segmented filamentous bacteria (SFB) plays a critical role in these processes through its intimate attachment to the ileal epithelium using a unique pointed tip structure on its unicellular ‘infectious’ particle. SFB induces a broad pro-inflammatory immune activation, and notably a striking induction of IgA and Th17 cell responses, that fosters pathogen resistance but can also exacerbate disease severity in a number of autoimmune models, making SFB an important microbe in health and disease. SFB is found in many vertebrate species, including humans, and SFB monocolonization has allowed a detail study of its immunostimulatory potential. However, the unique and complex life-cycle of SFB and SFB’s interaction with the host has remained poorly understood due to a lack of in vitro culturing techniques. We recently overcame this hurdle by establishing the first in vitro SFB-host cell co-culturing system. Using this system, unicellular SFB were discovered to be flagellated and to stimulate TLR5 signaling, revealing a missing link of immunological importance in the SFB life-cycle. This important developmental stage will now be further characterized and its immunological consequence assessed using gnotobiology. State-of-the-art microscopy techniques will be employed to characterize in detail the SFB life-cycle and novel structures discovered during in vitro growth. Unicellular SFB surface proteins will be identified using mass spectrometry, localized on the bacterium and tested for their ability to mediate host cell attachment. In addition, next generation sequencing and transcriptomics will be used to assess SFB genome evolution and SFB niche constraints. Together, this work will lead to a detailed view of the SFB life-cycle and how SFB has adapted to its unique replicative niche at the epithelial surface.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
75654 Paris
France