Descrizione del progetto
Shelterin di protezione della telomerasi come nuovo bersaglio anticancro
I telomeri sono strutture poste alle estremità dei cromosomi e fondamentali per la stabilità del genoma. Lo shelterin, o telosoma, è un complesso di proteine che nelle cellule eucariote protegge i telomeri dai meccanismi di riparazione del DNA e che regola l’attività della telomerasi. Recenti studi dimostrano che i componenti del complesso shelterin hanno subito mutazioni nei casi di cancro. Il progetto SHELTERINS, finanziato dall’UE, tenta di stabilire una strategia completa e di identificare una serie di strumenti per svolgere ricerche fondamentali sul ruolo dello shelterin nel cancro. I ricercatori coinvolti nel progetto sono stati i primi a descrivere le mutazioni dello shelterin nei casi di cancro e hanno presentato l’idea di mirare allo shelterin come strategia anticancro in grado di provocare danni ai telomeri indipendentemente dalla lunghezza. Nella proposta attuale, gli studiosi impiegheranno modelli murini e svilupperanno un approccio per inibire la capacità delle cellule cancerogene di dividersi all’infinito. In questo modo, la crescita del cancro verrà compromessa efficacemente.
Obiettivo
Telomeres are protective structures at the chromosome ends essential for genome stability. Telomere biology is intricately linked with human cancer. Most cancer cells reactivate telomerase to avoid telomere loss associated to cell division. Targeting telomerase inhibition in cancer has shown very limited efficacy, alternative or additional mechanisms of telomere maintenance are thus at play in cancer. Recent evidence shows that components of the telomere-protecting shelterin complex are mutated in cancer. Shelterin prevents chromosome fusions, impedes persistent DNA damage response at telomeres and regulates telomerase activity. We were first in describing shelterin mutations in cancer and pioneered the idea of targeting shelterin as an anticancer strategy to induce length-idependent telomere damage. We also found that key cancer pathways regulate shelterin function throughout post-transcriptional modifications.
Developing new therapeutic approaches based on targeting shelterin is hampered by lack of mouse models and incomplete understanding of which underlying mechanisms mutations in shelterin drive tumour development. We strive to establish a comprehensive set of tools, to enable us to conduct a fundamental and far-reaching experimental programme on the role of shelterin in cancer. Our specific aims are to i) generate knock-in mice to understand the role of POT1 shelterin mutations found in cancer and develop personalized therapeutic strategies based on these alterations, ii) generate knock-in mice to understand the role of post-translational modifications of the TRF1 shelterin by several cancer pathways for the identification of new cancer targets, and iii) dissect the potential role of TRF1 in cancer stem cells. We expect to block the ability of cancer cells to divide indefinitely and effectively impair cancer growth. Our research programme will reveal the role of two fundamental aspects of biology, telomere capping and chromosomal stability, in cancer.
Campo scientifico
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
28029 Madrid
Spagna