Projektbeschreibung
Telomerase-schützender Proteinkomplex als neuartiges Wirkstoffziel in der Krebstherapie
Telomere sind Strukturen an den Chromosomenenden, die für die Genomstabilität entscheidend sind. Der Proteinkomplex Shelterin (Telosom) schützt Telomere in eukaryotischen Zellen vor DNA-Reparaturprozessen und reguliert die Aktivität von Telomerasen. Neuere Studien belegten bei Krebserkrankungen bereits das Vorhandensein von Mutationen in Komponenten des Shelterinkomplexes. Nun soll das EU-finanzierte Projekt SHELTERINS mit einer umfassenden Strategie und einer Reihe von Methoden die Grundlagenforschung zur Rolle von Shelterin bei Krebs voranbringen. Das Projektforschungsteam beschrieb erstmals Shelterinmutationen in Tumoren und postulierte, dass Shelterin einen längenunabhängigen Telomerschaden induzieren und somit als neue therapeutische Zielstruktur gegen Krebs fungieren kann. Dieser Strategie zufolge soll nun an Mausmodellen ein Ansatz gegen die unbegrenzte Teilung von Krebszellen entwickelt werden, um das Tumorwachstum wirksam aufzuhalten.
Ziel
Telomeres are protective structures at the chromosome ends essential for genome stability. Telomere biology is intricately linked with human cancer. Most cancer cells reactivate telomerase to avoid telomere loss associated to cell division. Targeting telomerase inhibition in cancer has shown very limited efficacy, alternative or additional mechanisms of telomere maintenance are thus at play in cancer. Recent evidence shows that components of the telomere-protecting shelterin complex are mutated in cancer. Shelterin prevents chromosome fusions, impedes persistent DNA damage response at telomeres and regulates telomerase activity. We were first in describing shelterin mutations in cancer and pioneered the idea of targeting shelterin as an anticancer strategy to induce length-idependent telomere damage. We also found that key cancer pathways regulate shelterin function throughout post-transcriptional modifications.
Developing new therapeutic approaches based on targeting shelterin is hampered by lack of mouse models and incomplete understanding of which underlying mechanisms mutations in shelterin drive tumour development. We strive to establish a comprehensive set of tools, to enable us to conduct a fundamental and far-reaching experimental programme on the role of shelterin in cancer. Our specific aims are to i) generate knock-in mice to understand the role of POT1 shelterin mutations found in cancer and develop personalized therapeutic strategies based on these alterations, ii) generate knock-in mice to understand the role of post-translational modifications of the TRF1 shelterin by several cancer pathways for the identification of new cancer targets, and iii) dissect the potential role of TRF1 in cancer stem cells. We expect to block the ability of cancer cells to divide indefinitely and effectively impair cancer growth. Our research programme will reveal the role of two fundamental aspects of biology, telomere capping and chromosomal stability, in cancer.
Wissenschaftliches Gebiet
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
28029 Madrid
Spanien