Projektbeschreibung
Räumliche Umgebung und die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen
Die standardmäßige Verabreichung von Antibiotika an Patientinnen und Patienten führt zu einem inhomogenen Konzentrationsprofil, da die Arzneimittel nur bedingt eindringen. Trotzdem werden In-vitro-Versuche zur Untersuchung der Antibiotikaresistenz gewöhnlich in einer homogenen, flüssigen Umgebung durchgeführt. Jüngsten Studien zufolge beschleunigen räumliche Konzentrationsgefälle von Medikamenten die Entstehung von Resistenzen, da sich durch das Eindringen in wirkstoffangereicherte Bereiche resistente Mutationen entwickeln. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts EvoSpa soll ein neuer Versuchsassay entstehen, bei dem Bakterien zwischen Hunderten von unabhängig voneinander geschaffenen Umgebungen umherwandern und sich entwickeln können. Der Assay wird auf einer kundenspezifischen Handhabung von Flüssigkeiten sowie Robotik basieren, damit eine Vielzahl von Antibiotika-Landschaften geschaffen und ihre Entwicklung anhand zahlreicher Umgebungen beurteilt werden kann. Das Projekt wird eine quantitative und systematische Studie zur Auswirkung räumlicher Strukturen auf die evolutionäre Dynamik zur Verfügung stellen.
Ziel
Given the looming antibiotic resistance crisis, it is imperative to understand the fundamental determinants of resistance evolution dynamics. When antibiotics are administered to a patient, imperfect drug penetration leads to a highly inhomogeneous concentration profile. In contrast, evolution experiments to study resistance are commonly performed in homogeneous liquid environments. Recently, there has been a surge of theoretical studies suggesting that spatial drug concentration gradients drastically accelerate resistance evolution as resistant mutants evade resource competition by invading drug-enriched territory. However, the effect of spatial structure on evolutionary dynamics remains unclear due to a lack of experimental assays with well-defined, inhomogeneous landscapes.
Here, I propose to develop a novel experimental assay where bacteria migrate and evolve on a landscape consisting of hundreds of independently definable environments. This assay will be implemented using custom liquid handling and imaging robots to systematically program antibiotic landscapes and measure evolution on a wide range of drug environments. By combining this novel assay with theoretical modeling, I will investigate evolution in monotonous and rugged drug landscapes. Motivated by theoretical predictions that multi-drug strategies aimed at preventing resistance evolution become compromised in inhomogeneous environments, I will further investigate the effect of spatial inhomogeneity using defined multi-drug landscapes.
This project will provide a unique, quantitative and systematic experimental investigation on how spatial structure affects evolutionary dynamics. Beyond bacteria evolving antibiotic resistance, the same concepts apply for tumor resistance evolution. Overall, this project will greatly advance our understanding of resistance evolution with broad biomedical implications.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesevolutionary biology
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistanceantibiotic resistance
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
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