Descripción del proyecto
Una forma novedosa de mejorar la inserción de genes
La genoterapia y la edición genómica necesitan que lleguen ácidos nucleicos a las células. Sin embargo, existen diversos cuellos de botella celulares que obstaculizan una llegada eficaz. Entre ellos se incluyen el secuestro endosómico, la translocación nuclear deficiente y, lo que es más importante, la retención de ácidos nucleicos introducidos en jaulas de membrana después de que la proteína reconozca el factor de barrera a la autointegración (BAF, por sus siglas en inglés). Los científicos del proyecto IBAF, financiado con fondos europeos, abordarán esta cuestión y aumentarán la disponibilidad citosólica y la movilidad del ADN de la transfección a través de la supresión transitoria del BAF. Los hallazgos del proyecto servirán para mejorar nuestra comprensión sobre este mecanismo de retención del ADN aún sin estudiar, y proporcionarán potenciadores de la transfección que puedan impulsar las plataformas de inserción de genes ya existentes.
Objetivo
Safe and efficient delivery of nucleic acids to tissues and cells is a shared challenge in the clinical translation of gene therapy and gene editing. At the intracellular level, DNA delivery is hindered by endo/lysosomal sequestration, inefficient transport into the nucleus and a retention mechanism mediated by the barrier-to-autointegration factor (BAF) protein that detects, clusters and locks away intruding double-stranded DNA in membrane cages. The first two of these intracellular obstacles are well-known bottlenecks and are being addressed by many laboratories. However, preliminary in vitro data suggest the detrimental impact of BAF’s mechanism on transgene expression is underestimated. We hypothesize that transiently suppressing BAF or one of its regulating factors will increase the cytosolic availability and mobility of transfected DNA, facilitating its transport to the nucleus and ultimately boosting transfection efficiency. We will tackle this rather uninvestigated mechanism through two parallel strategies: i) identifying novel small-molecule inhibitors of BAF or its regulators via high-throughput screening of chemical libraries, and ii) producing a recombinant kinase that phosphorylates BAF in situ and thus supresses its DNA-clustering function. The BAF suppressors will be co-delivered to cells with rationally-designed nucleoprotein nanoparticles consisting of a reporter plasmid and a dual-function fusion protein to facilitate endocytosis and endosomal escape. The combined transfection-enhancing effect of the BAF suppressors and the nanoparticles will be extensively characterized in vitro, and in vivo proof-of-concept will be obtained in mice. Besides expanding our fundamental knowledge on this unexplored DNA retention mechanism, the project will provide powerful transfection enhancers that can boost already-existing gene delivery platforms (viral and non-viral), so that these can reach their full potential for gene therapy and gene-editing applications.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
- ingeniería y tecnología nanotecnología nanomateriales
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
ERC-ADG - Advanced Grant
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2019-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
8092 Zuerich
Suiza
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.