Description du projet
Une nouvelle façon d’améliorer le transfert de gènes
La thérapie génique et la modification génétique nécessitent le transfert d’acides nucléiques dans les cellules. Il existe toutefois plusieurs engorgements cellulaires qui freinent l’efficacité de ce transfert. Ces derniers incluent la séquestration endosomale, la mauvaise translocation nucléaire et, plus important encore, la rétention des acides nucléiques introduits dans les cages membranaires à la suite de la reconnaissance par la protéine dite «facteur barrière à l’auto‑intégration» (BAF pour «barrier-to-autointegration factor»). Les scientifiques du projet IBAF, financé par l’UE, entendent remédier à cette situation et accroître la disponibilité cytosolique et la mobilité de l’ADN transfecté par le biais de la suppression transitoire de la BAF. Les conclusions du projet permettront d’améliorer notre compréhension de ce mécanisme de rétention de l’ADN peu étudié et fourniront des amplificateurs de transfection pouvant stimuler les plateformes de transfert de gènes déjà existantes.
Objectif
Safe and efficient delivery of nucleic acids to tissues and cells is a shared challenge in the clinical translation of gene therapy and gene editing. At the intracellular level, DNA delivery is hindered by endo/lysosomal sequestration, inefficient transport into the nucleus and a retention mechanism mediated by the barrier-to-autointegration factor (BAF) protein that detects, clusters and locks away intruding double-stranded DNA in membrane cages. The first two of these intracellular obstacles are well-known bottlenecks and are being addressed by many laboratories. However, preliminary in vitro data suggest the detrimental impact of BAF’s mechanism on transgene expression is underestimated. We hypothesize that transiently suppressing BAF or one of its regulating factors will increase the cytosolic availability and mobility of transfected DNA, facilitating its transport to the nucleus and ultimately boosting transfection efficiency. We will tackle this rather uninvestigated mechanism through two parallel strategies: i) identifying novel small-molecule inhibitors of BAF or its regulators via high-throughput screening of chemical libraries, and ii) producing a recombinant kinase that phosphorylates BAF in situ and thus supresses its DNA-clustering function. The BAF suppressors will be co-delivered to cells with rationally-designed nucleoprotein nanoparticles consisting of a reporter plasmid and a dual-function fusion protein to facilitate endocytosis and endosomal escape. The combined transfection-enhancing effect of the BAF suppressors and the nanoparticles will be extensively characterized in vitro, and in vivo proof-of-concept will be obtained in mice. Besides expanding our fundamental knowledge on this unexplored DNA retention mechanism, the project will provide powerful transfection enhancers that can boost already-existing gene delivery platforms (viral and non-viral), so that these can reach their full potential for gene therapy and gene-editing applications.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- ingénierie et technologie nanotechnologie nanomatériaux
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-ADG - Advanced Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
8092 Zuerich
Suisse
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.