Description du projet
L’épuisement durable spécifique des lymphocytes B autoréactifs pour guérir les maladies auto-immunes
La plupart des maladies auto-immunes humaines incurables sont des affections chroniques caractérisées par la présence d’auto-anticorps. L’élimination des lymphocytes B autoréactifs est encore impossible à réaliser en raison d’un manque de marqueurs spécifiques. Le projet Target to B-cure, financé par l’UE, entend développer un vaccin qui favorisera l’épuisement durable spécifique des lymphocytes B autoréactifs. Recourant à l’arthrite rhumatoïde (AR) auto-immune comme modèle, il étudiera la réponse auto-immune spécifique à l’AR. Les chercheurs identifieront les lymphocytes B autoréactifs et le répertoire des récepteurs de lymphocytes B (RLB) à différentes étapes de la maladie pour déterminer le pouvoir des mutations non codées sur la ligne germinale dans les RLB comme antigènes qui se prêtent à la reconnaissance des lymphocytes T et à la vaccination. Enfin, le projet concevra des vaccins adaptés au patient et réalisera un essai de phase I pour déterminer la faisabilité de l’épuisement des lymphocytes B responsables de la maladie.
Objectif
Currently, most human autoimmune diseases are chronic conditions without a prospect of cure. My aim in this proposal is to meet the next major challenge, achieving cure in autoimmune disease.
Many autoimmune diseases are characterized by autoantibodies and are remarkably responsive to B-cell targeted therapies, demonstrating that the autoreactive B-cell is central to disease pathogenesis. Nonetheless, the selective and permanent elimination of the autoreactive B-cell, both memory and plasma cells alike, is not presently feasible due to a lack of specific markers and treatments. My aim is to develop a vaccine that will allow the specific and long-lasting depletion of autoreactive B-cells, thereby inducing cure. Using the unique mutated sequences of autoreactive B-cell receptors (BCR), cytotoxic T-cells that specifically eradicate autoreactive B-cells will be induced. This concept extends the remit of vaccines beyond infectious diseases and cancer, into the sphere of autoimmune disease.
Using the well-defined autoimmune disease rheumatoid arthritis (RA) as prototype, I will study the RA-specific autoimmune response. Our recent findings show that RA is characterized by a restricted, oligoclonally-expanded autoreactive B-cell pool. Using recently developed technologies, my team will identify autoreactive B-cells and the BCR repertoire at several (pre)disease stages. We will then determine the potency of the many non-germline-encoded mutations in BCRs as neoantigens amenable to T-cell recognition and vaccination. Incorporating these neoantigens into multiple long peptides covering the autoreactive B-cell repertoire, we will design patient-tailored vaccines and perform a phase I trial to determine the feasibility of specifically depleting disease-causing B-cells.
This research will create the possibility for patient-tailored vaccines that can permanently eradicate auto-reactive B-cells in B-cell driven auto-immune diseases; diseases that are still incurable to date.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
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2333 ZA Leiden
Pays-Bas