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Monitoring cancer stem cell dynamics and therapeutic response in BRCA2-deficient breast tumour cells

Descripción del proyecto

La dinámica de las células madre cancerosas en el cáncer de mama con deficiencia de BRCA2

Las mutaciones heterocigóticas hereditarias de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) 1 o 2 predisponen al cáncer de mama, ovario, páncreas y próstata. Durante los últimos años se ha acumulado una cantidad significativa de pruebas sobre las vulnerabilidades específicas de los tumores con deficiencia de BRCA 1/2 que ha dado lugar al desarrollo de tratamientos dirigidos, incluidos los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Estudios recientes sugieren que las células con deficiencia de BRCA2 pueden adquirir capacidades de desencadenamiento de tumores y metástasis. El proyecto financiado con fondos europeos BRCAstem tiene por objeto estudiar la relación entre las células madre cancerosas (CMC) y la respuesta a los inhibidores de la PARP y la radiación ionizante en líneas celulares del cáncer y el xenoinjertos derivados de pacientes sin BRCA2. Este estudio permitirá establecer los mecanismos que dirigen la plasticidad celular en modelos de inactivación de BRCA2 y evaluará el efecto de las CMC en la respuesta a los tratamientos dirigidos actuales de los tumores con mutación BRCA.

Objetivo

Heterozygous germ line mutations in the breast cancer susceptibility genes (BRCA) 1 or 2 predispose carriers to breast, ovarian, pancreatic and prostate cancers. Significant evidence has accumulated in recent years on vulnerabilities specific to BRCA1/2-deficient tumours, leading to the development of personalized therapies, such as poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. However, tumours develop resistance to these therapies, with tumour heterogeneity and enrichment in cancer stem cell (CSC) sub-population as an underlying resistance mechanism. How the genomic instability intrinsic to BRCA1/2 inactivation impacts on CSC survival and propagation during tumorigenesis and their relevance to the response to therapy has not yet been established. Previous results obtained in the host laboratory show that BRCA2 loss is associated, in the long term (28 days after BRCA2 abrogation), with upregulation of genes involved in metastasis and CSC markers, suggesting BRCA2-deficient cells can acquire metastatic and tumour-initiating capacity. In the current project proposal, we intend to study at single-cell resolution the relationship between CSCs and the response to PARP inhibitors and ionizing radiation (IR) in cancer cell lines and patient-derived xenografts (PDXs) lacking BRCA2 . We will develop a combined single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST) experimental approach to characterize BRCA2-deficient CSC subpopulations and to monitor the spatio-temporal dynamics of the CSC signature. This will enable us not only to understand the molecular mechanisms driving cell plasticity in models of BRCA2 inactivation, but also to evaluate the CSC impact on the response of BRCA-mutated tumours to current targeting therapies.

Coordinador

THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF OXFORD
Aportación neta de la UEn
€ 224 933,76
Dirección
WELLINGTON SQUARE UNIVERSITY OFFICES
OX1 2JD Oxford
Reino Unido

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Región
South East (England) Berkshire, Buckinghamshire and Oxfordshire Oxfordshire
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 224 933,76