Projektbeschreibung
Die Dynamik von Krebsstammzellen bei BRCA2-defizientem Brustkrebs
Heterozygote Keimbahn-Mutationen in den sogenannten Brustkrebsgenen (BRCA) vom Typ 1 oder 2 prädisponieren zu Krebs der Brust, Gebärmutter, Bauchspeicheldrüse und Prostata. In den vergangenen Jahren wurden bedeutende Nachweise für konkrete Anfälligkeiten in Bezug auf BRCA1/2-defiziente Tumoren gesammelt, die den Grundstein zur Entwicklung zielgerichteter Therapien, wie z. B. Inhibitoren der Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase (kurz: PARP-Inhibitoren) gelegt haben. Jüngste Studien weisen darauf hin, dass BRCA2-defiziente Zellen ein metastasierendes und tumorerzeugendes Potenzial entwickeln können. Das EU-finanzierte Projekt BRCAstem soll den Zusammenhang zwischen Krebsstammzellen (KSZ) und dem Ansprechen auf PARP-Inhibitoren und ionisierende Strahlung in Krebszelllinien und Patienten-derivierten Xenotransplantaten ohne BRCA2 untersuchen. Diese Studie wird anhand von Modellen der BRCA2-Inaktivierung die Mechanismen ermitteln, die der Zellplastizität zugrunde liegen, und die Auswirkungen von Krebsstammzellen auf das Ansprechen von BRCA-mutierten Tumoren auf derzeit bestehende zielgerichtete Therapien bewerten.
Ziel
Heterozygous germ line mutations in the breast cancer susceptibility genes (BRCA) 1 or 2 predispose carriers to breast, ovarian, pancreatic and prostate cancers. Significant evidence has accumulated in recent years on vulnerabilities specific to BRCA1/2-deficient tumours, leading to the development of personalized therapies, such as poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. However, tumours develop resistance to these therapies, with tumour heterogeneity and enrichment in cancer stem cell (CSC) sub-population as an underlying resistance mechanism. How the genomic instability intrinsic to BRCA1/2 inactivation impacts on CSC survival and propagation during tumorigenesis and their relevance to the response to therapy has not yet been established. Previous results obtained in the host laboratory show that BRCA2 loss is associated, in the long term (28 days after BRCA2 abrogation), with upregulation of genes involved in metastasis and CSC markers, suggesting BRCA2-deficient cells can acquire metastatic and tumour-initiating capacity. In the current project proposal, we intend to study at single-cell resolution the relationship between CSCs and the response to PARP inhibitors and ionizing radiation (IR) in cancer cell lines and patient-derived xenografts (PDXs) lacking BRCA2 . We will develop a combined single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST) experimental approach to characterize BRCA2-deficient CSC subpopulations and to monitor the spatio-temporal dynamics of the CSC signature. This will enable us not only to understand the molecular mechanisms driving cell plasticity in models of BRCA2 inactivation, but also to evaluate the CSC impact on the response of BRCA-mutated tumours to current targeting therapies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Prostatakrebs
- Naturwissenschaften Naturwissenschaften Kernphysik
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Medizinische Biotechnologie Zelltechnik Stammzelle
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie Brustkrebs
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik RNS Transkriptome
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2019
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
OX1 2JD Oxford
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.