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Deciphering the Role of aberrant glycOSylation in the rEsponse to Targeted TherApies for breast cancer

Descripción del proyecto

El papel de la glicosilación aberrante en la terapia dirigida contra el cáncer de mama

La resistencia al tratamiento que desencadena una progresión del cáncer constituye un obstáculo importante para el éxito del tratamiento. El desarrollo de tratamientos dirigidos como el trastuzumab ha revolucionado el tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+, por sus siglas en inglés). La glicosilación aberrante de las proteínas se ha vinculado con múltiples procesos, incluidas la invasión, la angiogénesis y la modulación de la respuesta inmunitaria. El receptor HER2 se encuentra muy glicosilado y es el objetivo de los tratamientos actuales basados en anticuerpos, entre los que se incluye el trastuzumab. El objetivo investigador del proyecto financiado con fondos europeos ROSETTA es descifrar el papel de la glicosilación en el desarrollo de la resistencia a los tratamientos dirigidos al HER2. Este proyecto tiene el potencial de identificar marcadores nuevos de respuesta al tratamiento y de encontrar nuevas opciones terapéuticas para mejorar los tratamientos actuales.

Objetivo

Resistance and cancer progression remain a major obstacle to the successful treatment of cancer. In HER2+ breast cancer, the development of targeted therapies such as trastuzumab, has revolutionized the treatment for these cancer patients. However, a significant number of patients develop resistance. In this realm, my previous work focused on understanding the crosstalk of interconnected signaling pathways in HER2+ cancer cells that drive tumorigenesis and undermine the efficacy of current treatments.
The research goal of this proposal is to provide a new focus to the challenge of resistance by deciphering the role of glycosylation in driving resistance to HER2-targeted therapies. Aberrant glycosylation of proteins is a hallmark in cancer and has been linked to multiple processes such as invasion, angiogenesis and modulation of the immune response. The receptor HER2, the main driver of HER2+ cancers, is heavily glycosylated and is the target of current antibody-based treatments, including trastuzumab. In this scenario, this proposal aims to (1) identify glycosylation-related genes associated with incomplete pathological response to trastuzumab to (2) dissect their role on trastuzumab binding and (3) assess their impact in the response to trastuzumab mediated by immune cells. This research plan will be accomplished combining the analysis of clinical data from tumor biopsies, the use of trastuzumab-resistant tumor-derived breast cancer cell lines and, the implementation and imaging of 3D heterotypic cultures of cancer cell line-derived spheroids and immune cells. Thus, this proposal addresses a largely unexplored layer of complexity in cancer biology – the role of glycosylation in resistance to targeted therapies – and holds the potential to identify new markers of response to therapies and open the path to new therapeutic options for the improvement of current treatments.

Coordinador

ERASMUS UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM ROTTERDAM
Aportación neta de la UEn
€ 175 572,48
Dirección
DR MOLEWATERPLEIN 40
3015 GD Rotterdam
Países Bajos

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Región
West-Nederland Zuid-Holland Groot-Rijnmond
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 175 572,48