Descripción del proyecto
Información sobre la fisiopatología de los trastornos de la glicosilación
Los defectos congénitos de la glicosilación (CDG, por sus siglas en inglés) se caracterizan por alteraciones en la glicosilación de proteínas y lípidos. La variabilidad de fenotipos y síntomas de los pacientes que presentan las mismas mutaciones genéticas han alentado a los científicos del proyecto OST-CDG-omics, financiado con fondos europeos, a estudiar en detalle las relaciones genotipo-fenotipo. Mediante el empleo de técnicas transcriptómicas y epigenómicas, analizarán el efecto de las mutaciones en la función de las enzimas y, además, estudiarán las proteínas más afectadas por los defectos en la glicosilación. El trabajo se centrará principalmente en el gen MAGT1, que codifica una proteína de transporte transmembrana de iones de magnesio. Los resultados proporcionarán conocimientos fundamentales sobre los genes implicados en la fisiopatología de los CDG, lo que tendrá repercusiones clínicas de calado.
Objetivo
Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of over 100 inherited disorders characterised by defective glycosylation of proteins and lipids. Although the phenotypic and genetic characteristics of CDG as a whole are well established, their pathophysiology is poorly understood. In addition, the phenotype of affected patients is extremely variable, with dramatically different clinical presentations often appearing in patients with mutations in the same gene. I plan to investigate the link between pathogenic mutation and phenotype using recent advances in omics technologies, with a focus on the regulation of genes implicated in the pathophysiology of CDG.
Firstly, using transcriptomics and epigenomics, I will identify the mechanism by which mutations in homologous genes encoding subunits of the oligosaccharyltransferase (OST) complex cause divergent phenotypes, thought to be due to differences in the regulation of tissue-specific transcription. The primary model for these studies will be the MAGT1 gene, mutations in which can lead to either a severe developmental disorder (MAGT1-CDG) or an isolated primary immune deficiency (XMEN). Secondly, using glycoproteomic techniques, I will study the proteins most affected by aberrant glycosylation in CDG affecting the OST, thereby characterising their pathophysiology in both patient-derived and modified cell lines. findings will be further investigated using targeted techniques such as LC-MS/MS. In summary, this study will simultaneously provide valuable insight into both the pathophysiology of CDG and the functional regulation of the OST complex, an understudied aspect of cell biology.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
3000 Leuven
Bélgica