Projektbeschreibung
Erkenntnisse zur Pathophysiologie von Glykosylierungsstörungen
Kongenitale Glykosylierungsstörungen (Congenital disorders of glycosylation, CDG) sind durch Defekte der Glykosylierung von Proteinen und Lipiden gekennzeichnet. Da die Phänotypen und klinischen Präsentationen von Patientinnen und Patienten mit den gleichen genetischen Mutationen variabel sind, wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts OST-CDG-omics die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Genotyp und Phänotyp voranbringen. Mithilfe transkriptomischer und epigenomischer Analysen werden sie den Einfluss der Mutation auf die Enzymfunktion und die von der aberranten Glykosylierung am meisten betroffenen Proteine untersuchen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt dabei auf dem MAGT1-Gen, das für einen Transmembrantransporter für Magnesiumionen kodiert. Die Ergebnisse werden grundlegende Erkenntnisse über die an der Pathophysiologie der kongenitalen Glykosylierungsstörung beteiligten Gene liefern, woraus sich bedeutende klinische Konsequenzen ergeben werden.
Ziel
Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of over 100 inherited disorders characterised by defective glycosylation of proteins and lipids. Although the phenotypic and genetic characteristics of CDG as a whole are well established, their pathophysiology is poorly understood. In addition, the phenotype of affected patients is extremely variable, with dramatically different clinical presentations often appearing in patients with mutations in the same gene. I plan to investigate the link between pathogenic mutation and phenotype using recent advances in omics technologies, with a focus on the regulation of genes implicated in the pathophysiology of CDG.
Firstly, using transcriptomics and epigenomics, I will identify the mechanism by which mutations in homologous genes encoding subunits of the oligosaccharyltransferase (OST) complex cause divergent phenotypes, thought to be due to differences in the regulation of tissue-specific transcription. The primary model for these studies will be the MAGT1 gene, mutations in which can lead to either a severe developmental disorder (MAGT1-CDG) or an isolated primary immune deficiency (XMEN). Secondly, using glycoproteomic techniques, I will study the proteins most affected by aberrant glycosylation in CDG affecting the OST, thereby characterising their pathophysiology in both patient-derived and modified cell lines. findings will be further investigated using targeted techniques such as LC-MS/MS. In summary, this study will simultaneously provide valuable insight into both the pathophysiology of CDG and the functional regulation of the OST complex, an understudied aspect of cell biology.
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