Opis projektu
Poznanie patofizjologii zaburzeń glikozylacji
Wrodzone zaburzenia glikozylacji charakteryzują się defektami glikozylacji białek i tłuszczy. Zmienne fenotypy i objawy kliniczne pacjentów cierpiących z powodu tych samych mutacji genetycznych skłoniły naukowców finansowanego ze środków UE projektu OST-CDG-omics do dokładniejszego zbadania powiązań między genotypem i fenotypem. Korzystając z technologii transkryptomicznych i epigenomicznych naukowcy przeanalizują wpływ mutacji na funkcje enzymatyczne, a ponadto zbadają białka najbardziej dotknięte nieprawidłową glikozylacją. Prace skupią się głównie na genie MAGT1, kodującym międzykomórkowy transport jonów magnezu. Wyniki badań pozwolą pozyskać niezwykle ważną wiedzę na temat genów biorących udział w patofizjologii wrodzonych zaburzeń glikozylacji, co będzie miało istotne znaczenie kliniczne.
Cel
Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of over 100 inherited disorders characterised by defective glycosylation of proteins and lipids. Although the phenotypic and genetic characteristics of CDG as a whole are well established, their pathophysiology is poorly understood. In addition, the phenotype of affected patients is extremely variable, with dramatically different clinical presentations often appearing in patients with mutations in the same gene. I plan to investigate the link between pathogenic mutation and phenotype using recent advances in omics technologies, with a focus on the regulation of genes implicated in the pathophysiology of CDG.
Firstly, using transcriptomics and epigenomics, I will identify the mechanism by which mutations in homologous genes encoding subunits of the oligosaccharyltransferase (OST) complex cause divergent phenotypes, thought to be due to differences in the regulation of tissue-specific transcription. The primary model for these studies will be the MAGT1 gene, mutations in which can lead to either a severe developmental disorder (MAGT1-CDG) or an isolated primary immune deficiency (XMEN). Secondly, using glycoproteomic techniques, I will study the proteins most affected by aberrant glycosylation in CDG affecting the OST, thereby characterising their pathophysiology in both patient-derived and modified cell lines. findings will be further investigated using targeted techniques such as LC-MS/MS. In summary, this study will simultaneously provide valuable insight into both the pathophysiology of CDG and the functional regulation of the OST complex, an understudied aspect of cell biology.
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
3000 Leuven
Belgia