Descrizione del progetto
Progettare nuovi bersagli batterici per combattere l’antibioticoresistenza globale
Gli studi sulle caratteristiche di regolazione di ordine superiore del DNA hanno rivelato almeno due tipi di sequenze stimolatrici o enhancer: i lead enhancer, in cui la presenza di varianti genetiche modula l’attività di interi domini della cromatina, e i dependent enhancer, in cui le varianti inducono cambiamenti di minore entità, che influenzano l’accessibilità del DNA ma non la trascrizione. Attualmente, non è ancora chiaro quali caratteristiche della sequenza siano necessarie per stabilire le gerarchie degli enhancer e in quali circostanze le variazioni genetiche si traducano in interazioni alterate tra enhancer e promotore e nell’espressione genica differenziale. Il progetto DisMoBoH, finanziato dall’UE, si propone di studiare i meccanismi molecolari che collegano le variazioni del DNA al legame di fattori di trascrizione, alla topologia della cromatina e alla risposta dell’espressione genica, fornendo dati sulla gerarchia degli enhancer e sul legame di fattori di trascrizione sequenza-specifici.
Obiettivo
Numerous DNA variants have already been identified that modulate inter-individual molecular traits – most prominently gene expression. However, since finding mechanistic interpretations relating genotype to phenotype has proven challenging, the focus has shifted to higher-order regulatory features, i.e. chromatin accessibility, transcription factor (TF) binding and 3D chromatin interactions. This revealed at least two enhancer types: “lead” enhancers in which the presence of genetic variants modulates the activity of entire chromatin domains, and “dependent” ones in which variants induce subtle changes, affecting DNA accessibility, but not transcription. Although cell type-specific TFs are likely important, it remains unclear which sequence features are required to establish such enhancer hierarchies, and under which circumstances genetic variation results in altered enhancer-promoter contacts and differential gene expression. Here, we propose to investigate the molecular mechanisms that link DNA variation to TF binding, chromatin topology, and gene expression response. We will leverage data on enhancer hierarchy and sequence-specific TF binding to identify the sequence signatures that define “lead” enhancers. The results will guide the design of a synthetic locus that serves as an in vivo platform to systematically vary the building blocks of local transcriptional units: i) DNA sequence – including variations in TF binding site affinity and syntax, ii) molecular interactions between TFs, and iii) chromatin conformation. To validate our findings, we will perform optical reconstruction of chromatin architecture for a select number of DNA variants. By simultaneously perturbing co-dependent features, this proposal will provide novel mechanistic insights into the formation of local transcriptional hubs.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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1015 Lausanne
Svizzera