Projektbeschreibung
Zellseneszenz therapeutisch nutzbar machen
Zellseneszenz ist ein natürlicher Prozess, der eng mit Alterung, Entwicklung und Gewebereparatur zusammenhängt. Dabei kommt der Zellzyklus zum Stillstand und Immunzellen könnten aktiviert werden. Bei Krebs ist die Zellseneszenz zudem für die erworbene Arzneimittelresistenz, die Tumorprogression und Metastasen verantwortlich. Das EU-finanzierte Projekt MRTFSen will mechanistische Erkenntnisse über den Prozess gewinnen, indem es die Rolle der Myocardin-ähnlichen Transkriptionsfaktoren (MRTF) betrachtet. Zusammen mit dem Transkriptionsfaktor SRF fungieren MRTF als Co-Aktivatoren für die Transkription, indem sie Signale aus dem Zytoskelett zum Zellkern leiten und myogenetische Differenzierung sowie die Zytoskelettorganisation fördern. Das Forschungsteam wird die molekularen Mechanismen betrachten, mit denen die MRTF-SRF-Signale die Zellseneszenz hemmen, um so mögliche Signalwege für Zellseneszenz zu finden, die sich als Angriffspunkte für die Therapie anbieten.
Ziel
Myocardin-related transcription factors (MRTFs) are G-actin binding proteins which act as transcriptional co-activators Myocardin-related transcription factors (MRTFs) are G-actin binding proteins which act as transcriptional co-activators in association with the transcription factor SRF. MRTF-SRF target genes encode numerous proteins involved in actin dynamics, cell adhesion, migration and contractility. The subcellular localization of the MRTFs is controlled by actin binding which inhibits their nuclear import and promotes their nuclear export. Extracellular signals which activate Rho-family GTPases induce actin polymerization and G-actin depletion, which induces MRTF shuttling to the nucleus and transcriptional activation of MRTF-SRF target genes. The MRTF-SRF pathway activation via Rho plays an important role in cancer cell invasion and metastasis. In addition, in MRTF-SRF signalling inhibits cell senescence in hepatocarcinoma cells which present high Rho activity, but this has not been investigated in other cell types or cancer models. Cell senescence is a process of cell-cycle arrest which typically occurs in ageing, cancer, development or tissue repair, and can facilitate recruitment of immune cells. In the tumour microenvironment, senescent cells can direct events such as therapeutic resistance or metastasis that support malignant progression. In this project we will determine the molecular mechanisms by which MRTF-SRF signalling inhibits cell senescence in MEFs. We also aim to investigate the possibility for it to modulate melanoma progression in the BRafV600E mouse model, where senescence is an initial step prior tumour transformation. Increasing evidence suggests that anti- and pro-senescent therapies can be beneficial also in other pathologies, such as fibrosis, by limiting cell proliferation and allowing clearance of damaged cells. These studies have the potential to reveal new approaches to the modulation of senescence pathways for therapeutic benefit.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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