Projektbeschreibung
Wiederherstellung der lysosomalen Funktion zur Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten
Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind der Überbegriff für seltene genetische Stoffwechselerkrankungen, bei denen die lysosomale Funktion gestört ist. Dadurch können Zellen keine Produkte mehr abbauen. Dabei ist das Skelett am stärksten betroffen, während gängige Therapien weitgehend unwirksam sind. Das EU-finanzierte Projekt RE-STORE wird eine Screening-Plattform auf Zellbasis entwickeln, die selektive ER-Phagie-Induktoren aus dem Abbau von Fragmenten den endoplasmatischen Retikulums über den Lysosom-/Autophagie-Signalweg () identifizieren und so auf den Skelettphänotyp lysosomaler Speicherkrankheiten abzielen kann. Damit könnte sie einen Beitrag zur Entwicklung neuer Therapien leisten. Zuvor konnte das Forschungsteam zeigen, dass der Abbau von ER-Fragmenten mittels ER-Phagie für die Sekretion von Prokollagenen unerlässlich ist. Dieser Prozess ist bei den Chondrozyten und Osteoblasten bei lysosomalen Speicherkrankheiten beeinträchtigt, was zu der bei entsprechenden Mausmodellen beobachteten Wachstumsverzögerung des Skeletts führt.
Ziel
Lysosomal storage disorders (LSDs) are a family of inherited genetic diseases characterized by lysosomal dysfunction, with a consequent block in the degradative capacity of the cell. The skeleton is one of the most affected organs in LSD patients and current therapies are largely ineffective for the treatment of bone and cartilage manifestations. Thanks to the support of the ERC-starting grant BONEPHAGY we demonstrated that the degradation of the endoplasmic reticulum fragments via lysosome/autophagy pathway (ER-phagy) exerts ER quality control functions that are essential for secretion of procollagens. This process is impaired in LSD chondrocytes and osteoblasts, the cartilage and bone forming cells, respectively and accounts, at least in part, for the skeletal growth retardation observed in LSD mouse models. Prompted by these exciting findings, RE-STORE proposes to develop a novel cell-based integrated screening platform to identify selective ER-phagy inducers to target the skeletal phenotype of LSDs and contribute significantly to their development into innovative therapeutics. The access to proprietary library, through a collaboration with an industrial partner, and the set-up of a rapid hit confirmation in disease animal models will allow RE-STORE to establish a complete drug development pipeline for the selected hits. RE-STORE is an ambitious project that aims to develop an innovative substrate-to-lysosome screening approach for the study of selective autophagy and to identify new therapies for the so-called “ER-storage disorders” characterized by accumulation of misfolded polypeptides in the lumen of the ER.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- Medizin- und GesundheitswissenschaftenGrundlagenmedizinPharmakologie und PharmazieArzneimittelforschung
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Programm/Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-PoC
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00185 Roma
Italien