Descrizione del progetto
Riparazione della funzione dei lisosomi per il trattamento delle malattie da accumulo lisosomiale
Le malattie da accumulo lisosomiale (LSD, Lysosomial Storage Diseases) sono un gruppo di malattie genetiche rare del metabolismo in cui la funzione dei lisosomi è alterata, con un conseguente blocco della funzione di degradazione propria delle cellule. L’organo più colpito dalle LSD è lo scheletro, e le terapie attuali contro tale malattia sono per lo più inefficaci. Il progetto RE-STORE, finanziato dall’UE, svilupperà una piattaforma di screening basata su cellule per identificare gli induttori selettivi della ER-fagia dalla degradazione di frammenti del reticolo endoplasmatico attraverso la via lisosomica/autofagica, al fine di bersagliare il fenotipo scheletrico delle LSD e contribuire allo sviluppo di nuove terapie. I ricercatori avevano precedentemente dimostrato che la degradazione di frammenti del reticolo plasmatico (ER, Endoplasmic Reticulum) attraverso la ER-fagia è fondamentale per la secrezione di procollageni. Tale processo è compromesso nei condrociti ed osteoblasti in caso di LSD, provocando un ritardo della crescita scheletrica osservato in modelli murini di tale malattia.
Obiettivo
Lysosomal storage disorders (LSDs) are a family of inherited genetic diseases characterized by lysosomal dysfunction, with a consequent block in the degradative capacity of the cell. The skeleton is one of the most affected organs in LSD patients and current therapies are largely ineffective for the treatment of bone and cartilage manifestations. Thanks to the support of the ERC-starting grant BONEPHAGY we demonstrated that the degradation of the endoplasmic reticulum fragments via lysosome/autophagy pathway (ER-phagy) exerts ER quality control functions that are essential for secretion of procollagens. This process is impaired in LSD chondrocytes and osteoblasts, the cartilage and bone forming cells, respectively and accounts, at least in part, for the skeletal growth retardation observed in LSD mouse models. Prompted by these exciting findings, RE-STORE proposes to develop a novel cell-based integrated screening platform to identify selective ER-phagy inducers to target the skeletal phenotype of LSDs and contribute significantly to their development into innovative therapeutics. The access to proprietary library, through a collaboration with an industrial partner, and the set-up of a rapid hit confirmation in disease animal models will allow RE-STORE to establish a complete drug development pipeline for the selected hits. RE-STORE is an ambitious project that aims to develop an innovative substrate-to-lysosome screening approach for the study of selective autophagy and to identify new therapies for the so-called “ER-storage disorders” characterized by accumulation of misfolded polypeptides in the lumen of the ER.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-PoC
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ERC-POC -Istituzione ospitante
00185 Roma
Italia