Projektbeschreibung
Gentechnische Veränderung von B-Zellen zur funktionellen Eliminierung des HI-Virus
Bislang ist es nicht möglich, das HI-Virus durch lebenslange antiretrovirale Therapie zu eliminieren. Früheren Studien zufolge können B-Zellen durch gentechnische Veränderung mit der Genschere CRISPR/Cas9 breit neutralisierende Antikörper (bNAb) gegen HIV exprimieren, um hohe Titer neutralisierender Antikörper zu erzeugen. Das Schneiden mit CRISPR/Cas9 birgt allerdings Risiken durch Mutationen aufgrund falsch geschnittener Sequenzen (On- und Off-Target-Effekte) und Chromosomenaberrationen. Das EU-finanzierte Projekt SwitchTargeting soll das Verfahren sicherer und effizienter machen, indem die bNAb-Gene der B-Zellen nicht mit CRISPR/Cas9, sondern mit Adeno-assoziierten viralen Vektoren verändert werden. Das Projekt wird erste positive Ergebnisse und den Forschungsplan zur Etablierung der B-Zell-Manipulation durch aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase vorlegen, die als molekularer Schalter (switch targeting) zur direkten funktionellen Eliminierung des HI-Virus dient.
Ziel
Chronic antiretroviral therapy (ART) does not eradicate HIV infection. As a potentially single-shot alternative, B cells engineered by CRISPR/Cas9 to express anti-HIV broadly neutralizing antibodies (bNAbs) were shown capable of secreting high and neutralizing antibody titers. In particular, we previously demonstrated that, upon immunization of mice, adoptively transferred B cells, that were engineered at the immunoglobulin heavy (IgH) locus by CRISPR/Cas9, differentiate into memory and plasma cells while undergoing class switch recombination (CSR) and somatic hyper mutation (SHM) followed by selection. B cells may thus be engineered as a living and evolving drug.
In the current application we plan to greatly enhance the safety, efficacy and the scalability of our approach by engineering the B cells without CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 cleavage is associated with both on-target and off-target mutagenesis as well as with gross chromosomal aberrations. Importantly, the activation of B cells is associated also with double strand breaks initiated by activation-induced-cytidine-deaminase (AID). Therefore, applying CRISPR/Cas9 to activated B cells may bear a combined risk for potentially oncogenic translocations. To avoid these risks, we reasoned that bNAb genes could be targeted to AID induced breaks at the IgH locus using adeno associated viral vectors (AAV) without CRISPR/Cas9. Here, we present preliminary supporting results and outline the research plan for establishing AID-induced B cell engineering (“Switch targeting”) as a single-shot functional cure of HIV. Switch Targeting includes unique safety features. It addresses viral variability between patients and counteracts viral escape. We have a previous track record in spinning out gene therapy start-up companies to build public, clinical stage companies (Nasdaq: LOGC). Here, we plan to use this experience to translate Switch Targeting from bench to bedside, affect the lives of millions and disrupt a $25B market.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programm/Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2020-PoC
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ERC-POC -Gastgebende Einrichtung
69978 Tel Aviv
Israel